胚胎植入前遗传学检测技术应用的伦理争议与现状*

赵麒然 郭鹏鹏 赵 华 张芙娟 王志强

自1988 年我国首例试管婴儿在北京成功诞生后，辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)在我国蓬勃发展。近年来，随着ART和遗传学检测技术的不断发展，胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing，PGT)技术在遗传病防控领域得到了广泛应用。PGT技术是指对符合适应证的患者在接受辅助生殖治疗过程中，在胚胎移植前对胚胎进行遗传学检测，对没有遗传风险的胚胎进行移植从而获得健康子代的过程。目前，PGT技术根据其适应证及检测方法的不同，分为胚胎植入前非整倍体检测(PGT-A)、胚胎植入前单基因病检测(PGT-M)以及染色体病的植入前遗传学检测(PGT-SR)，PGT技术是目前利用ART及遗传学检测技术对遗传缺陷高风险患者实施遗传病阻断、降低遗传缺陷儿出生、提高出生人口素质的一种重要手段。但是，由于PGT技术在实施过程中包含遗传咨询、胚胎活检、遗传学检测以及依据检测结果选择移植胚胎等特殊的处理手段，使得患者在接受PGT技术治疗过程中面临着知情同意、遗传咨询、移植胚胎选择以及胚胎性别筛选等各种不可预知的伦理风险。

1 遗传咨询的伦理争议

遗传咨询是现代医疗服务体系中不可或缺的重要组成部分。近年来，随着遗传学检测技术的发展及其在各个学科中的广泛应用，遗传咨询也得到了医疗机构的普遍认可并逐步开展[1]。目前我国遗传咨询服务的开展现状为除了少数传统的遗传专科机构和一些遗传学起步较早的综合性医院设立了专门的遗传咨询门诊并配备了专业的遗传咨询人员外，其他大部分医院并未设立遗传咨询服务岗位或虽已设立遗传咨询岗位，但其具体负责咨询的医生为各科室临床医生。由临床医生代行遗传咨询，虽然有很多医生具备扎实的遗传学功底，完全具有进行遗传咨询服务的能力，但由于目前在我国尚缺乏官方或公认的遗传咨询相关资质培训体系，许多遗传咨询服务人员仅从国内各种非官方组织获取了相应的遗传咨询师资格证书或完全没有遗传咨询服务资格证，导致临床医生在进行遗传咨询服务时可能存在一些与医疗资质相关的未知风险。PGT技术作为一种特殊的ART，在其实施过程中需要进行多阶段、多频次的遗传咨询，根据患者进行PGT助孕的适应证不同，每位患者在进入PGT周期前、实施胚胎活检操作前、胚胎遗传学检测报告出具后均需要专业的遗传咨询服务。近年来，随着新一代测序技术应用到PGT过程后，由于医患双方对于新技术的理解均存在不同程度的缺乏，同时，归因于测序技术的局限性，PGT周期中胚胎的遗传学检测过程可能具有一定概率的漏诊或者误诊的风险，这导致PGT周期遗传咨询过程中存在一些不可预知的伦理问题。因此，迫切需要卫生行政部门尽快建立统一、权威的遗传咨询资质培训体系，使每位进行遗传咨询服务的医务人员都能具备合法资质。

2 知情同意过程中的伦理问题

美国著名的法官Cardozo在审判1914年的Schloendorff“同意”缺失案时说过， “任何健全心智之人有权决定如何处理其身体”。知情同意是医疗服务过程中必不可少的环节，强调的是对患者自我决定权和个人自主权的尊重，目的在于维护患者对医疗过程的知情权和对各项医疗服务的选择权[2]。二者紧密联系，知情是同意的前提和保证，同意是知情的价值体现。有关知情同意最真实含义体现在要给予具有健全心智的自主个体足够详细并可理解的信息去知晓，使其在“出于自己的自由意志”下自愿地选择是否“同意”。因此，知情同意最主要的前提是必须清楚“知晓事情”。在PGT技术实施过程中涉及知情同意的步骤较多，包括卵胞浆内单精子注射技术、胚胎冷冻和解冻技术、胚胎活检技术等。在这些技术实施前，首先要通过知情，让PGT助孕患者充分知晓并理解有关诊疗服务的一切内容，并在此基础上做出客观的、自由的、自主的、符合自身价值取向的选择，而PGT技术中咨询服务实施者有责任和义务向咨询者提供这些过程的全部细节。对于知情同意的具体实施，可根据以下步骤逐步实施，在此基础上结合患者的个体化差异，定制最适于每位患者的方式加以巩固。首先，所有信息告知应该分阶段、分步骤、反复进行，PGT患者在整个治疗过程中，周期较长、过程较复杂，应根据患者就诊的不同阶段进行分段宣讲告知。其次，在信息告知过程中要注意采用沟通技巧，避免过于专业化的用词。医务人员在与PGT助孕患者进行信息交流时，要注意避开生硬、复杂的表述。最后，所有信息的告知要反映客观事实，并做到准确、充分。PGT技术咨询内容要包括所涉及的相关检测、取卵、移植等手术的可能结果和存在的风险，同时还应包括技术上的局限性和各技术对未来子代可能带来的潜在风险。最重要的是要如实告诉患者，任何ART都只不过是对不孕不育或者遗传缺陷高风险患者的助孕帮助，而不是完全替代患者的生育过程，患者夫妇双方的遗传学情况以及生理和心理状况才是生育子代的最终决定因素。尽管如此，在对以上各环节进行充分知情告知的前提下，知情同意过程仍然存在一些不完全可控的伦理风险，这主要表现在PGT技术是在胚胎遗传学检测基础上实施的助孕技术，而这其中包括胚胎活检、染色体筛选以及基因诊断给子代可能带来的远期风险。由于技术开展时限以及固有的局限性，很多技术可能带来的远期风险仍在进一步研究中。同时，PGT技术高昂的治疗费用、有限的成功率、严格的适应证、遗传信息的可获得性以及遗传缺陷儿出生的可能性都给PGT技术的知情同意过程带来了巨大挑战[3]，这就要求生殖医学工作者需根据现有的专业理论知识以及各辅助生殖机构特有的情况建立起一套行之有效的知情告知流程，以保证PGT技术能在安全、理解、知情的基础上进行稳定的开展[4]。

3 胚胎活检及冷冻过程中的伦理问题

3.1 胚胎活检过程中的伦理问题及风险

胚胎活检是PGT技术实施过程中有别于其他ART的操作，在进行胚胎操作时需采用胚胎活检针取1个～2个卵裂期胚胎的卵裂球细胞或者5个～10个囊胚的滋养外胚层细胞，是一种有创的损伤性操作。胚胎活检具有导致胚胎发育潜能下降，甚至胚胎凋亡的风险。因此，在PGT技术胚胎活检过程中的相关伦理问题中首先要解决的仍旧是对胚胎的道德及法律地位的界定。世界上大多数国家包括我国对胚胎的法律地位没有明确的定性。目前，全球范围内对胚胎的定位和认知主要存在着大致以下三种观点：第一，胚胎不具有法律地位，该观点认为胚胎只是一组未分化的尚缺乏个性特征的细胞集合，可看作是母亲身体的一部分，尚不具有自主意识，母亲有权行使胚胎的各项权利[5]。第二，胚胎作为生命的起始形态，已经具备了生命的特征，应该拥有人类的全部地位。形成这种假设的基础条件是在配子受精的过程中已经形成了一套全新的基因组，并且每一枚胚胎都具有发育成为一个人类个体的潜能。这种假设的最终观点是胚胎已经完全拥有了自己的各项权利，不应该由母亲来全权代理有关胚胎未来的各项利益。第三，是目前被生殖医学及社会学领域普遍接受的观点，即认为胚胎是一个潜在的生命个体，只要在不损害母亲、他人和社会利益的前提下，就应该在最大程度上尊重其应用的尊严与权利。但是在这一派观点中仍然存在一些分歧，即关于胚胎在何时将获得潜在人类的地位[6]。除此之外，有人认为胚胎是一种财产，但是这一定义不符合伦理道德原则。还有人把胚胎视为组织或器官，以禁止器官买卖来达到对胚胎的间接保护。总之，胚胎的属性是对胚胎进行各种处理或操作之前首先要考虑的议题，也是很多生殖相关特殊事件发生的主要问题来源。因此，卫生行政部门应在生殖医学长期发展和实践过程中对胚胎属性进行明确的界定，以尽可能保证医生、患者和胚胎的各项权益。

3.2 胚胎冷冻过程中的伦理问题

胚胎冷冻技术解决了ART中剩余胚胎的保存问题。目前，胚胎冷冻技术普遍应用于ART中卵裂期胚胎或囊胚的长期保存中。但由于胚胎冷冻保存过程中不可避免地存在胚胎死亡、卵裂球凋亡以及胚胎复苏后发育潜能降低等问题，使得胚胎冷冻过程中存在相应的伦理学争议。有观点认为，胚胎是早期的有生命的个体，而现有的胚胎冷冻方法无论是传统的程序化冷冻技术还是目前最为先进的玻璃化冷冻技术，均不可能完全避免胚胎在冷冻保存过程中可能存在的潜在损害，更不可能保证所有胚胎都能成功复苏。

PGT技术中冷冻的胚胎因经过遗传学检测而具有一定特殊性，包括遗传学检测为完全异常的胚胎，嵌合体胚胎以及在检测精度范围内未发现明显异常或致病性的胚胎，对于这些胚胎的处置，目前生殖医学领域尚未达成共识，不同中心对相应胚胎的处理没有统一的规范。因此，在PGT技术冷冻胚胎的处理过程中，可能存在一些不可预知的伦理风险。就目前的处置策略来说，对于完全异常的胚胎可在患者夫妇知情同意并签署相关文件后进行销毁，而对于嵌合体胚胎，因其在后续的发育过程中，可能具有由胚胎的自我修复功能进行修复而发育成一个健康个体的能力，因此，该部分胚胎可能具有一定的使用价值。但是，一旦在解冻移植后的发育过程中仍未修复而形成异常的缺陷胚胎，虽然每位PGT患者在妊娠后需进行严密的产前诊断，但该患者可能仍然需面临人工终止妊娠或自然流产的风险。而对于在检测精度范围内未发现明显异常或致病性的胚胎，也可能具有因检测手段的局限性而未发现致病位点等带来的不可预期的风险。针对以上各种情况，PGT技术中冷冻胚胎的处置也是一个较为复杂的问题，异常胚胎和嵌合体胚胎是否可以在充分告知的情况下直接进行医学处理，正常的胚胎在患者无生育要求后应该如何处置，这些都需要生殖医学研究者们在充分考虑医疗服务状况和社会伦理状况后达成科学的共识，从而在最大限度保证患者利益的情况下对胚胎进行合理化的处置[7-8]。

4 遗传学检测过程中的伦理争议

4.1 遗传学检测方法应用过程中的伦理争议

1989年，世界首例PGT试管婴儿成功诞生。截至目前，PGT技术不仅可对复发性流产、反复种植失败、高龄等问题进行胚胎种植前非整倍体筛查，还可对平衡易位、罗氏易位、单基因病等在胚胎植入前进行区分，从而将遗传学风险最小的胚胎植入母体宫腔，最终获得妊娠。而在PGT技术遗传学检测过程中，从最初的聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)技术、荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)到目前应用最为广泛的二代测序技术(next-generation sequencing,NGS)，经历了数十年的研究。NGS又称为高通量测序技术，NGS的技术方案是靶向区域测序、全外显子测序、全基因组测序和线粒体DNA测序。而如何正确地选择NGS，加之NGS继续会产生海量的测序数据，如何专业地解释测序结果，必须要拥有足够遗传学知识的遗传咨询师来承担[1]。在PGT患者进行遗传学检测方法相关的遗传咨询时，遗传咨询服务者必须充分告知将采用何种遗传学检测方法、采用该种检测方法的目的、简要的检测原理、检测性质、样本取材类型等，从而使患者充分了解采用该技术可能给自己的PGT治疗周期带来的利益和存在的风险以及后续可能因此而需面临的生理、心理及社会等方面的影响，充分保护患者在接受PGT治疗过程中各项权利[9-10]。

4.2 非医疗目的的性别选择等相关伦理争议

受传统思想影响，我国社会重男轻女的现象仍然顽固地渗透在各地各民族文化习俗、精神生活以及心理需求等方面，并从内心深处影响着人们在生育子女时的性别倾向。同时，“养儿防老”思想使得很大一部分人群生育男孩的愿望更为强烈，特别是在一些较为落后的偏远山区，性别比例失调的问题已经比较明显，并且有逐年加剧的趋势。随着医学科技的发展，在育龄期夫妇接受PGT助孕的过程中，不管用何种遗传学检测方法，都使性别选择成为可能。例如，当男方患有严重的Y连锁遗传病时，可在PGT过程中通过性别选择避免男性子代的出生，从而阻断Y连锁遗传病在亲子之间的传递。而随着性别选择在技术层面完全可行的背景下，非医疗目的的性别选择成为某些患者接受PGT治疗的主要目的。但由此可能造成人群中一定的性别比例失衡，也必然是对人类自然繁衍规律的极大挑战[11]。

作为一名生殖医学工作者，在面对患者性别选择的诉求时，必须严格把握适应证。如果PGT技术适应证把握不严或者在一些商业利益的驱使下，可能存在扩大适应证或者非医疗目的的情况下进行性别选择的可能。对于非医疗需要的性别选择方面的伦理争议主要有以下几个观点：大部分伦理观点认为，不孕不育因关乎育龄期夫妇生育问题，妨碍正常的生命活动，阻碍了夫妇基本生育权的实现，因此可通过ART进行助孕并生育子代。而生育某一性别的子代并不属于生育权所保护的范畴，反而开放的性别选择可能导致整个人群性别比例失衡。同时，即使目前ART已经成为一种相对安全有效的助孕手段，但因胚胎体外培养、胚胎活检、控制性超促排卵等医学干预给胚胎和胎儿带来的远期影响尚不确定。此外，开放的性别选择可能会导致一些恶性的社会负性事件，影响社会和谐稳定，因此，不应支持非医疗目的的性别选择。但是，也有少部分观点认为非医疗目的的性别选择也具有一定的积极性。首先，性别选择可使育龄期夫妇快速获得心目中性别的胎儿，从而减少生育次数，具有不增加过多社会人口的优势。同时，快速获得理想性别的子代不仅可减轻家庭因抚养过多孩子所带来的经济压力，而且理想性别的子代在父母抚养和教育过程中可能会得到更多的统筹规划和资源分布而获得更好的成长和发展机会。

5 报告解读及移植胚胎选择过程中的伦理问题

在PGT助孕过程中，由于高龄、复发性流产、染色体病患者在助孕前需要进行染色体核型分析，单基因病遗传学检测需要在PGT周期中首先进行突变位点检测的预实验和家系验证。而在进入PGT周期后通过胚胎体外培养形成囊胚并进行囊胚活检后要对每个胚胎的样本进行遗传学检测，这其中根据检测目的，所采取的遗传学检测方法也各不相同，最终将形成特定形式的遗传学检测报告。而在以上所有过程的报告解读过程中，无论是外周血核型分析报告，还是家系突变位点的预实验和验证报告，或是胚胎遗传学检测报告，都可能在报告解读过程中存在各种由于对报告的理解存在偏差或者因交流过程中未能充分解释而引起其他可能对患者或胎儿产生不良影响的情况。这其中可能存在的伦理风险主要包括如何准确地解读遗传学检测报告，同时，如何根据遗传学检测报告指导PGT助孕过程中的移植胚胎选择。例如，染色体核型分析G带核型是目前最为常用的染色体异常初筛办法，其本身为一种分辨率较低的染色体检查，而对于一些位于染色体末端且片段较小的易位或倒位等染色体异常经常无法识别，此时如果患者病史还明显指向染色体异常，则还应结合患者病史综合判断，是否需要通过高分辨核型分析或结合病史采用其他检测技术进一步检测染色体的异常情况，从而减少因检测技术本身或报告解读导致的漏诊或其他风险的发生。

胚胎遗传学检测结果报告的解读直接关系到移植胚胎的选择，胚胎移植是ART中的基本操作，在PGT技术中，胚胎移植是在胚胎遗传学检测结果返回后根据检测结果进行遗传咨询，让患者明确所有胚胎的染色体是否具有遗传风险及风险的大小，同时结合胚胎从受精开始至活检时整个过程的发育情况，评估和预测胚胎的后续发育潜能，最终选择遗传风险最小而发育潜能最优的胚胎进行移植。在此过程中，因胚胎的遗传学检测结果都比较复杂，如果有检测分辨率范围内未发现任何异常的胚胎且形态学评分也较高，则按形态学评分由高到低进行移植。但如果没有遗传学完全正常的胚胎，则应考虑是否有在患者明确所有风险条件下可供移植的嵌合胚胎。选择嵌合胚胎进行移植是具有较高风险的，表现在嵌合胚胎有一定几率发育为异常胚胎，可能给母亲带来胚胎停育、早期流产、死胎、死产以及生育出生缺陷儿等不可预知的严重风险，因此，嵌合胚胎的移植必须经过医疗团队讨论评估并在患者充分知情同意和了解可能存在的风险之后再执行。

6 产前诊断验证过程中的伦理问题

产前诊断是PGT技术实施过程中必不可少的一个环节，为了进一步验证胚胎遗传学检测结果，每个PGT助孕患者必须接受严密的产前诊断。产前诊断是夫妇双方、胎儿以及实施产前诊断的医疗保健机构四方的医疗服务。为了安全有效地实施产前诊断，必须考虑到在产前诊断过程中可能存在的一些伦理争议。首先，传统的产前诊断必须遵从当事人的意愿和人格尊严，在当事人充分了解有关产前诊断的信息并在充分理解的前提下，充分告知可能存在的风险和技术局限并签署知情同意书之后进行。这其中十分重要的一个前提条件就是自愿的原则。而PGT技术由于其本身的特殊性，根据2018年版《胚胎植入前遗传学诊断筛查中国专家共识》[12]，在其实施过程中当患者成功妊娠之后必须行产前诊断用以验证胚胎检测结果，而这与原本产前诊断中自愿的原则是相违背的。因此，如何运用专业知识和表达能力让患者自愿接受产前诊断并承担可能存在的风险，要求相应的遗传咨询服务人员具有较高的服务能力和素质。其次，产前诊断的目的是在孕期借助各种医学手段判断胎儿是否携带某些健康危险因素，这其中某些介入性检查手段可能会对母亲和胎儿产生一定的损害或带来不可预知的风险。因此，医务人员应尽可能按照不伤害的原则，在可保证医疗目的的前提下选择对母儿风险最小的检测手段。最后，必须遵从遵守隐私、保守秘密的原则。从产前诊断过程中所获取的信息是涉及当事人家庭的特殊信息，包括胎儿的健康情况、胎儿性别以及遗传缺陷的携带情况等。因此，医务人员必须严格为当事人保守秘密，避免因产前诊断结果给当事人或其亲属带来不可预知的影响。产前诊断结果可能带来的伦理风险包括“基因歧视”等，基因歧视是指因个体携带某种致病或不致病的异常基因而导致个体甚至家族成员在社会关系中遭受到的区别对待。基因本身是与生俱来的，不以人的意志为转移，在基因面前人人平等，并无贵贱之分。因此，作为产前诊断专业的遗传咨询医师，必须在保证咨询者后续权益的前提下，为咨询者提供遗传咨询服务，以避免因产前诊断遗传咨询而给咨询者带来在劳动就业、商业保险方面以及其他不可预知的伦理风险[13]。

7 结语

科学技术是一把双刃剑，在各种技术进步给人类带来福音的同时，也给人类带来许多不可预知的风险或灾难，PGT技术也不例外。PGT技术的发展一方面使得在孕前对胚胎进行遗传学风险的识别、筛查和诊断成为了可能。然而，同样由PGT技术所带来的性别选择、基因选择等又可能引发一系列复杂的伦理和社会风险。例如，性别比例失衡、非严重遗传病的基因选择等可使人类的尊严和生命的本质在胚胎时期通过阻碍胚胎享受其应有的基本权利而受到一定威胁，同时也是对人类传统伦理和自然生殖方式的重大挑战。而产生这些伦理问题最直接原因之一就是有关ART的法律规范不健全及缺乏有效的监督机制。目前，除《婚姻法》《继承法》《收养法》等法律对有关ART的相关内容进行了相对简要的规定外，仅存在《人类精子库管理办法》《人类辅助生殖技术管理办法》等相对早期的行政规定，并没有一部直接针对ART管理、临床实施以及后续各项权利保障等各个多层面的法律文件。因此，基于由法律支撑不完善、不健全所导致的潜在风险以及伦理问题，我们最终需要在现有法律规定的基础上对其进行逐步完善，从而加强人类ART实施和发展过程中的政策保障和法律调控。