从“肝藏血主疏泄”探讨原发性骨质疏松症与铁过载和肠道菌群的相关性

黄海 丰杰 陈琪 刘耀升 周航 陈天鹏 何才剑 房谋昊 郄凤卿 史晓林

1. 浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310000

2. 解放军总医院第四医学中心，北京 100048

3. 国家骨科与运动复临床医学研究中心，北京 100048

4. 东京癒心健康研究所，日本 东京

5. 浙江省新华医院，浙江 杭州 310000

原发性骨质疏松症(primary osteoporosis，POP)是一种以骨矿含量降低、骨微结构破坏，易发生骨折为特点的骨代谢疾病[1-2]。随着社会人口老龄化程度的加快，骨质疏松症逐渐成为我国公共健康领域的一项重大问题。骨质疏松症虽然在中医学上没有直接出现，但根据其临床表现可归为“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范畴。《灵枢·本神》[3]曰:“精伤则骨酸痿厥”，提示骨痿以肾虚为本，《素问·阴阳应象大论篇》曰：“肾生骨髓，髓生肝”[4]，提醒在强调肾虚的同时也要关注肝脏在骨质疏松演变过程中的重要作用。近年来研究表明[5-7]，铁过载与肠道菌群是诱发骨质疏松症的两个重要因素。而在中医理论中，肝藏血主疏泄，若肝失疏泄，则气血运行不畅，易瘀堵脉道，还会导致胃肠气机升降失调，从而影响肠道功能的正常运转。在某种程度上 ，“肝藏血主疏泄”这一生理功能与POP的两大诱因-铁过载和肠道菌群有着密切的联系，故本文将基于“肝主疏泄”理论来探讨原发性骨质疏松症与铁过载和肠道菌群的相关性。

1 “肝藏血主疏泄”理论的内涵

肝藏血，初见于《黄帝内经》：“夫心藏神，肺藏气，肝藏血……”，现主要指肝具有贮藏血液、调节血量、防止出血的作用。而肝主疏泄，其具体内涵演变至今可分为[8]：①调畅情志；②调畅气机；③协调脾胃气机升降；④调畅血和津液的运行输布；⑤促进胆汁分泌。如《读医随笔》所言：“肝者，贯阴阳，统血气……握升降之枢者也。”血属阴，气属阳，肝贮藏血量充足，涵养肝气，使其畅达，保障肝疏泄功能的正常运转，而肝气条达亦可维护气血之运行，不致郁遏，为肝藏血功能的正常运转提供基础，故曰“肝体阴而用阳”，反映出肝藏血与主疏泄功能之间相互调节、互为基础的密切关系。

2 “肝藏血主疏泄”理论与原发性骨质疏松症关系的探讨

2.1 肝藏血主疏泄与POP

2.1.1调畅气血养筋骨：《血证论》[9]曰:“以肝属木,木气冲和调达……则血脉通畅。”肝气冲和调达使人体中气血运行通畅，且《中西汇通医经精义》[10]曰: “髓者，肾精所生……髓足者则骨强。”精血同源，气血畅达，肝藏血充盈，则肾精充沛，骨髓得养而骨强。故《丹溪心法》[11]曰：“气血冲和，万病不生。”Qiu等[12]通过血氧水平依赖性磁共振成像(BOLD-MRI)研究骨密度与血氧代谢功能和骨髓灌注等生理参数的关系，发现周围肌肉组织的血液循环变化是骨质疏松的原因之一。黄鑫鹏[13]研究发现温肾止痛颗粒能够通过改善微循环来提高去卵巢骨质疏松大鼠骨量、骨密度，改善骨质疏松症状。

2.1.2协调脾胃充骨髓：《灵枢·决气》[14]曰：“谷入气满，淖泽注于骨。”食谷入胃，经脾胃运化为水谷精微，输注于骨，充养骨髓。而脾脏的运化功能有赖于肝气的畅达，故《临证指南医案》[15]曰：“木能疏土脾滞以行。”吕文学等[16]研究发现益肾健脾方可调节大鼠肾组织Wnt/β-catenin信号通路来改善去卵巢骨质疏松大鼠的骨密度。杨铠宁[17]研究发现健脾法可以提高去卵巢骨质疏松大鼠股骨骨密度，显著下调血清ALP、TRACP水平。

2.2 肝藏血主疏泄功能失常与POP

2.2.1肠道菌群：人体的肠道中生活着由大约10万亿细菌组成的肠道微生物群[18]，肠道菌群的稳态对于维持人体健康和内环境的稳态具有重要的积极意义[19]。近年来大量研究[20-24]发现肠道菌群通过免疫系统来来影响骨密度，并证实了肠道菌群-骨轴的存在。Chu等[25]研究发现肠道菌群失调和氨基酸代谢可能是骨质疏松的重要原因。作为调节骨代谢的重要因素-甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，YU等[26]研究发现肠道菌群中分段丝状菌通过促进PTH增的加TNF+T细胞和Th17细胞导致骨丢失。肠道菌群作为寄生在肠道的物种，其种类、数量必然受到肠道功能的影响。中医学中，“心与胆相通，肝与大肠相通……”揭示了肝与大肠密不可分的联系，《伤寒论浅注补正七卷》[27]中：“从肝膈行油膜中……从少腹之油膜以入于大肠则作利矣，故内经云肝与大肠通。”进一步解释了肝与大肠相通的内涵。在生理功能上，肝失疏泄则津液输布不畅，聚液成痰，饮停大肠，导致泄泻，故肝失疏泄在影响肠道功能的同时影响肠道菌群。张欢等[28]通过研究发现，肝失疏泄使得胆汁酸分泌减少，高脂转输障碍，进而改变肠道微生物。综上所述，肝的疏泄功能通过调节肠道菌群的稳态来影响骨代谢。

2.2.2铁过载：铁过载是指机体内积聚的铁离子超过人体所需导致的某些组织器官损害的病理现象[29]。而在血液、组织中过多蓄积的游离铁则会影响骨量、骨微结构以及骨的生物力学[30]。袁晔等[31]研究发现骨髓造血细胞自噬功能的异常可能是铁蓄积引起骨量减少的原因。罗岑等[32]研究发现柠檬酸铁铵剂量依赖性地抑制Wnt3a和C91诱导的ST2成骨分化，其机制可能是铁过载抑制Wnt/β-catenin信号转录激活。Zhang等[33]研究发现铁调素可通过PGC-1β降低铁水平，抑制破骨细胞，进而减少骨量的丢失。与此同时，李红专等[34]认为中医学中的“血瘀”与铁过载在致病因素、临床表现以及预后转归等多方面都具有一定的相关性，杭海峰等[35]研究发现铁蓄积能影响骨质疏松大鼠的凝血功能，并且血液呈相对高凝状态，骨髓中也有微血栓存在，这在一定程度上说明了“血瘀”与铁过载的联系性。《灵枢·营卫生会篇》[36]曰：“老者之气血衰，肌肉枯，气道涩。”且《读医随笔》[37]曰：“气虚不足以推血，则血必有瘀。”由此得出，气血衰、气道涩为老年人普遍的生理特点，而血瘀为老年人常见的病理特点。《灵枢·本脏》[38]曰:“是故血和则经脉流行……筋骨劲强，关节清利矣。”说明气血失和导致的血瘀是中老年人骨质疏松的一大诱因，肝气调达则血脉通畅，反之则瘀血痹阻于脉，而肝气的涵养又依赖于肝的藏血功能。因此肝藏血主疏泄功能的失常可能是骨质疏松的重要原因。

综上所述，血瘀是骨质疏松的宏观病因，而铁过载作为骨质疏松分子生物层面的微观因素，二者关系紧密。肝脏通过“藏血”“疏泄”等功能的协调运转，在通利脉道的同时调节铁代谢，从而预防骨质疏松症。

3 小结

总之，从中医学角度看，肝藏血主疏泄功能失常导致脾胃不和、气血失调是 POP的病机。而从分子生物学角度看，肝藏血主疏泄功能失常导致肠道菌群紊乱、铁过载，进而诱发POP。然而POP的发展机制错综复杂，依旧存在以下问题：①肠道菌群紊乱和铁过载在POP发展过程中是否会相互影响；②“肝藏血主疏泄”通过调控肠道菌群、铁代谢来影响POP发生发展的作用机制和作用靶点尚不完善。本文围绕“肝藏血主疏泄”理论，探讨了肝脏与骨质疏松症的关系，并从肠道菌群和铁代谢角度验证了肝藏血疏泄功能在POP发展中的重要作用。