绝经后妇女骨质疏松症的管理：北美绝经协会2021年立场声明解读

吉媛媛 霍丽静 任路平*

1.河北省人民医院内分泌科，河北 石家庄 050051

2.河北省人民医院检验科，河北 石家庄 050051

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是绝经后妇女的常见疾病，与雌激素缺乏相关的绝经后骨质流失是其主要原因。在本指南中，即绝经后妇女骨质疏松症的管理：北美绝经协会2021年立场声明(Management of osteoporosis in postmenopausal women: the 2021 position statement of The North American Menopause Society)提供了有关绝经后妇女骨质疏松症的诊断、评估、预防和治疗的指导，是对2010 年“绝经后妇女骨质疏松症的管理”立场声明的更新，其中更新内容包括绝经后骨质疏松症的病理生理学和流行病学的新知识，激素疗法对骨骼健康作用的新观点，双膦酸盐药物假期的潜在作用，获得批准的新药物对于旧骨质疏松症药物的疗效和安全性有了更长时间的经验，以及依次使用促骨形成和抗骨吸收疗法的新策略。

1 病理生理学及流行病学

在成人中，骨组织通过骨重塑的过程不断发生变化。核因子kappa-β(receptor activator of nuclear factor kappa-b，RANK)配体的受体激活剂是一种生长促进因子，其与RANK的相互作用促进破骨细胞增殖、分化。同样，骨细胞活性也受机械负荷、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)和雌激素的调节。骨强度取决于骨质量和骨密度，其中最常测量的是骨密度(bone mineral density，BMD)。在围绝经期，雌激素缺乏导致 RANK配体表达增加，从而导致骨质流失加速。在绝经后妇女中骨吸收占主导地位，骨量、结构和质量的综合变化导致了骨强度受损以及绝经后骨质疏松妇女的骨折风险增加。

在2013-2014 年美国国家健康和营养检测的调查中显示，美国有16.5%的50岁及以上的女性患有骨质疏松症[1]。美国每年发生超过200万例骨质疏松性骨折，这些骨折大多数发生在年长的绝经后妇女身上[2]。由于人口增长，骨折患者的数量将继续增加。其中髋部骨折平均发生在82岁，相比于其他骨折类型会造成更高的损失和残疾。髋部骨折发生后1年内死亡率增加高达25%[3]。椎体骨折后的相对死亡风险与髋部骨折一样高[4]。其他部位的骨折，包括脊柱、肱骨和骨盆，也可能导致严重的并发症。

2 临床评估

所有绝经后妇女都应进行骨骼健康评估，这些信息可以识别需要进行BMD检测的女性并为临床管理提供建议。

2.1 风险因素和风险评估

风险评估的目标是确定可改变的危险因素和骨质流失的原因，量化骨折风险和骨质疏松症的严重程度，及时预防或确定合适的药物治疗。因此，区分低BMD危险因素和骨折危险因素很重要。绝经后妇女低BMD的主要危险因素包括更年期状态、高龄、遗传、消瘦、吸烟以及对骨骼有不良影响的疾病或药物。绝经后妇女骨折的主要危险因素包括既往骨折史、跌倒史、低骨密度、高龄、父母髋部骨折史、虚弱等。

2.2 骨密度检查的适用人群

BMD检查适用于绝经后有骨折史者；已知有骨质流失或骨折的疾病或者用药史者；65岁及以上的人群；年龄在65岁及以下且具有以下一项或多项额外风险因素：体重<57.7 kg或BMI<21 kg/m2、父母髋部骨折史、当前吸烟者、停用雌激素并有额外风险因素者。

在没有骨质疏松的健康绝经后妇女中，3 年后重复 BMD 检测并不能提高骨折风险预测[5]，除非预计可能出现快速骨质流失否则重复 DXA检测至少要等到5年之后才有用。对于基线T值大于-1.5的50～64岁绝经后女性，重新测试可以推迟到65岁，即建议所有女性进行常规BMD筛查的年龄[6]。初始BMD的T值低于-1.5的妇女或有其他重要风险因素者应考虑提前重新检测BMD，如以前发生过骨折或有某些疾病或服用药物的妇女。

2.3 体检

体格检查应包括对脊柱后凸、肌肉力量以及平衡的评估。每年应测量身高，若身高减少 3.8 cm或更多椎骨骨折的可能性会增加，需要通过侧位胸腰椎X光片或双能X线吸收测定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)评估椎体骨折来确定无症状的压缩椎体骨折[7-8]。测量体重以识别低BMI的女性，并监测体重变化。对于患有骨质疏松症的女性，检查还应包括特定的骨骼评估，例如骨压痛(最好在胫骨前部或胸椎上引出)，表明骨软化或局灶性骨病；关节松弛或蓝色巩膜，表明成骨不全。

2.4 实验室评估

对于考虑药物治疗的骨质疏松女性，进行实验室检查可评估骨质流失的继发性原因并确定治疗的禁忌症；常规检查包括全血细胞计数和血清生化，尤其是血清钙、血肌酐、碱性磷酸酶、白蛋白和血清磷酸盐。其中测量 24 h尿钙排泄量有助于检测钙吸收不良(<100 mg/d)和高钙尿症(>250 mg/d) 的患者。

2.5 骨质疏松症的诊断

骨质疏松症分为原发性或继发性。原发性骨质疏松症是指在更年期和衰老后发生的骨质流失。当糖皮质激素等药物导致骨质流失时，就会导致继发性骨质疏松症。双能X线吸收测定法测量骨密度是评估骨骼健康的主要临床工具。为了标准化来自不同部位的BMD值结果报告采用T值或Z值，按照惯例，白人(非种族调整)、年轻、正常值作为所有种族女性T值的参考。Z值的正常范围是-2.0至+2.0。Z值在绝经后妇女中的价值有限。

基于世界卫生组织研究组的建议[9]，按照骨密度进行的诊断分类，T值≥-1.0为正常，T值介于-1.0～-2.5为骨量减低，T值≤-2.5为骨质疏松。在北美，诊断绝经后妇女骨质疏松症的标准是腰椎(lumbar spine,LS)、全髋(total hip,TH)或股骨颈(femoral neck,FN)的T值≤-2.5。如果关节炎或髋关节置换等解剖因素使脊柱和髋关节的测量无效，则桡骨远端1/3部位(前臂)可被视为诊断部位。当女性的T值随着治疗从低于-2.5 增加到高于-2.5 时，骨质疏松症的诊断仍然存在[10]。

除BMD外，绝经后妇女骨质疏松症的临床诊断还可依据：(1)在绝经后的妇女中出现脊柱或髋部骨折病史；(2)低骨量(T值介于-1.0至-2.5之间)和以下任何一项就可以做出骨质疏松症的临床诊断。①肱骨近端、骨盆或前臂远端骨折史；②其他部位多处骨折史(不包括面部、足部和手部)；③使用骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX®)评估达到特定分值或有其他风险因素。

骨折风险评估工具FRAX®(http：//www.shef.ac.uk/FRAX/)可以评估不能在髋部或脊柱处进行DXA测量的患者。需要指出的是FRAX®中未纳入椎体BMD以及其他与骨折相关的危险因素，尽管存在这些局限性，但在出现准确测量骨强度的实用且便宜的方法之前，使用FRAX®估计骨折风险仍将是最有用的工具之一。通过超声和CT等技术获得的T值，不能替代用双能X线吸收测定法获得的T值，因为它们可能高估或低估 BMD[11]。

2.6 骨转换标志物

骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)是反映骨吸收和骨形成的指标[12]，大多数BTMs每天变化很大，受食物摄入量和一天中时间的影响，并且缺乏测定标准，从而限制了它们的临床应用。BTMs虽不能用于诊断骨质疏松症，但是其意义在于[13]：①识别原发性或继发性骨质疏松症的骨折风险。②预测患者骨量丢失的速率；预测药物治疗升高BMD的程度，对骨质疏松的治疗效果进行监测。③帮助判断患者的依从性以及对药物治疗的反应，监测患者是否处在“药物假期”。

尽管骨转换标志在准确性方面有明显的局限性，但对影响骨转换标志物的变量的深入了解可增强对整体骨质疏松症管理的有效性。从而可以越来越多地用于骨质疏松症的治疗。

3 骨质疏松的治疗

3.1 非药物治疗和生活方式的改变

3.1.1钙和维生素D的摄入：严重缺乏钙和维生素D是有害的，但摄入量超过缺乏的阈值并不会带来额外的好处[14]。美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM；现在称为国家医学科学院)委员会(负责审查维生素D和钙的膳食参考摄入量的医学委员会)建议绝经后妇女的每日钙摄入量为1 000～1 200 mg，上限为 2 000 mg。50～70 岁的女性每日维生素D的摄入量为600 IU，70岁以上女性每天摄入800 IU，并指出这些摄入量足以使大多数绝经后女性的血清25(OH)D水平达到20 ng/mL以上。

3.1.2蛋白质摄入：蛋白质摄入量与BMD或骨折风险之间关系的研究无统一结论。在体重较轻的易跌倒的老年人中，较高的蛋白质摄入量与跌倒频率降低有关[15]。

3.1.3益生菌：肠道微生物群可以影响骨骼健康的多个方面，包括钙和维生素D的吸收以及免疫反应。在动物模型中，益生菌可以预防与雌激素缺乏相关的骨质流失，而对人体的初步研究表明，益生菌可能具有预防骨质流失的作用[16]。

3.1.4其他补充剂：包括锶、镁、各种维生素K补充剂、植物雌激素、硼、锌、黑升麻、小檗碱或脱氢表雄酮等。针对这些补充剂，目前并没有足够证据证明它们对绝经后妇女的BMD或骨折风险的有益作用，因此，不建议用来改善骨骼健康。

3.1.5避免有害的生活方式因素：戒烟和限制饮酒是重要的健康措施。戒烟后，吸烟对骨骼健康的不良反应可能会逆转[17]。

3.1.6运动和体育锻炼：研究发现运动对BMD的影响相对较小，但具有统计学意义[18]。推荐制定有利于整体健康的定期锻炼计划，尤其是那些增加肌肉力量和改善平衡的计划。

3.1.7预防跌倒：大多数骨折是跌倒造成的，每年至少有1/3的 65 岁及以上女性跌倒一次或多次，跌倒和骨折的风险随着年龄的增长而增加[19]。因此减少跌倒的发生率是降低老年绝经后妇女骨折风险的重要组成部分。最近的USPSTF报告和Cochrane审查发现，以平衡为目标的太极拳和肌肉力量训练是防止老年人跌倒甚至骨折的最有效方法[20]。

3.2 防止骨质流失的药物治疗

药物疗法的主要目标是降低骨质疏松症患者的骨折风险。几种不同作用机制的药物已证明能够预防绝经后妇女的骨质流失并降低绝经后骨质疏松症妇女的骨折风险。抗骨吸收药物包括雌激素、雌激素激动剂/拮抗剂(estrogen agonists/antagonists，EAA)、双膦酸盐和地舒单抗，这些药物可维持或改善BMD并降低骨折风险，但不能改善或修复小梁结构的破坏。促骨形成药物包括特立帕肽、阿巴拉帕肽、罗莫珠单抗等，它们通过刺激新骨形成，改善皮质和(或)骨小梁结构并诱导BMD大幅增加[21]。

3.2.1抗骨吸收药：(1)激素疗法。绝经后早期对有子宫女性进行雌激素加孕激素治疗(estrogen plus progestogen therapy，EPT) 或对无子宫女性进行雌激素单独治疗(estrogen-alone therapy，ET)，可增加各个部位的BMD，并降低骨折风险[22]。雌激素对骨骼的有益作用在停止治疗的几个月内开始减弱，在2年内，BMD降至治疗前的水平[23-24]。雌激素与乳腺癌、中风、心血管以及血栓栓塞事件的利弊关系存在争议，雌激素未被批准用于治疗绝经后骨质疏松症。而对于患有原发性卵巢功能不全的女性、过早绝经的女性，在骨骼、认知、情绪、心血管健康、性健康和死亡率方面出现的不良事件的女性以及存在血管舒缩症状的60岁以下绝经后妇女，除非有禁忌症，否则应考虑使用雌激素制剂以防止骨质流失并治疗更年期症状。①雷洛昔芬(Raloxifene)。唯一被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的EAA，具有雌激素样抗骨吸收特性。雷洛昔芬可降低浸润性乳腺癌的发生率，增加潮热的发生，也会增加腿抽筋和深静脉血栓风险。②巴多昔芬(Bazedoxifene，BZA)与结合雌激素(conjugated estrogens，CE)。巴多昔芬是一种 EAA，与雷洛昔芬具有相似的效果。BZA和CE在美国和墨西哥被批准用于预防绝经后骨质疏松症以及治疗中、重度血管舒缩。该药物包含雌激素，注意事项同雌激素类药物及其他雌激素受体调节剂类药物。③替勃龙(Tibolone)。一种合成激素，其代谢产物具有雌激素、雄激素和孕激素的作用。可预防潮热、骨质流失和阴道萎缩。它在墨西哥用于预防骨质疏松症，但尚未在美国或加拿大获得批准。(2)双膦酸盐类药物(Bisphosphonates)。双膦酸盐被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症。如果不能服用雌激素或停止雷洛昔芬等治疗，可考虑使用双膦酸盐来预防更年期早期的骨质流失。使用双膦酸盐的不良事件包括骨痛和肌肉痛、消化道症状(口服)以及流感样症状(静脉)、颌骨坏死以及不典型骨折，肾功能受损的患者使用唑来膦酸盐会导致肾功能衰竭。治疗持续时间和双膦酸盐药物假期：当治疗停止时(超过 1～5 年)，双膦酸盐对骨折的保护作用会慢慢减弱[25]。当应用双膦酸盐3～5年后，延长用药时间并不能产生额外受益。由于这种独特的药理作用，处于低、中度骨折风险且不再符合治疗标准的患者需考虑双膦酸盐假期。当BMD显著下降、骨折或其他改变临床风险的因素应重新开始骨质疏松症治疗。对于接受双膦酸盐治疗3～5年后，仍处于高风险的患者(既往脊柱或髋部骨折或其他多处骨折史，髋部BMD值仍处于骨质疏松症范围内，或具有其他重要危险因素)，建议继续使用双膦酸盐或改用地舒单抗或者促骨形成药物[26-27]。(3)地舒单抗(Denosumab，迪诺塞麦)。地舒单抗为RANK的单克隆抗体，是最有效的抗骨吸收剂，可以减少皮质骨的孔隙率。其对骨骼的保护发生在开始治疗后的1年内，治疗的持续时间没有限制，如果没有后续治疗，给药不应延迟或停止超过7个月。在治疗停止后骨转换指标会迅速升高至基线水平以上，然后在1～2年后恢复到治疗前水平，BMD迅速减少，失去对椎骨骨折的保护。在停止治疗后3～18个月通常会出现多发的椎骨骨折[28]。因此，无论何时停用地舒单抗，都应使用双膦酸盐治疗以防止骨质流失[29]。地舒单抗适用于绝经后骨质疏松症以及骨折风险较高的女性，还可用于肾功能受损的患者。该药的主要不良反应为皮肤感染、低钙血症、罕见有颌骨坏死以及不典型骨折的情况。

3.2.2鲑鱼降钙素：鲑鱼降钙素(calcitonin-salmon)仅适用于不能耐受其他疗法的骨质疏松症女性。鲑鱼降钙素可以减轻疼痛和缩短急性椎骨骨折后的动员时间[30]。

3.2.3促骨形成药物：促骨形成药物的成骨作用会在几个月(抗硬化蛋白治疗)到几年 (PTH 受体激动剂)中减弱。因此，促骨形成药物的治疗间隔仅限于12～24个月。当药物停止使用时，BMD会迅速下降，为了保持治疗效果，这些疗法之后应始终使用抗骨吸收药物。在增加BMD和减少骨折方面，促骨形成药物比抗骨吸收药物更有效[31]。(1)甲状旁腺素受体激动剂(parathyroid hormone receptor agonists)。①特立帕肽(Teriparatide)。特立帕肽是由PTH的前34个氨基酸组成一种合成肽[32]。与利塞膦酸盐(Risedronate)相比，特立帕肽可以使绝经后骨质疏松症女性的椎骨骨折风险降低56%，临床骨折风险降低52%[33]。特立帕肽的不良反应包括：首次给药时可能导致体位性低血压和高钙血症；动物实验发现大剂量治疗可诱发骨肿瘤，因此对有骨肿瘤风险或肿瘤骨骼转移的患者，应避免使用。目前(2020年11月)，已允许特立帕肽在适当的患者中重复使用。②阿巴拉帕肽是(Abaloparatide)。 阿巴拉帕肽是PTH相关肽，研究得出[34]，使用18个月阿巴拉帕肽，可使腰椎与总髋部BMD增加同时降低椎体骨折和非椎体骨折的风险。当改用阿仑膦酸钠(alendronate)后，用阿巴帕肽获得的益处又可维持2年。与特立帕肽相比， 阿巴拉帕肽的BMD增加幅度更大，尤其是髋部，但两种疗法之间的骨折风险没有显著差异。(2)罗莫珠单抗(Romosozumab)。罗莫珠单抗是一种人源化抗骨硬化蛋白单克隆抗体，可在抑制骨吸收的同时刺激骨形成。RCT研究显示[35]，罗莫珠单抗对BMD的提升作用明显优于双膦酸盐类。与单独使用阿仑膦酸钠相比，在抗骨吸收药物之前使用促骨形成药物，可使BMD显著增加。罗莫珠单抗适用于骨折风险非常高的女性，包括既往、特别是近期骨折、BMD 极低(T值<-3.0)的女性，以及在接受抗重塑治疗时仍有骨折或BMD下降的女性。不良反应：罗莫珠单抗注射部位可产生轻度反应和超敏反应。与阿仑膦酸钠相比，罗莫珠单抗与较高的主要心血管 AE(心脏病发作、中风和心血管死亡)风险相关。

4 骨质疏松症治疗计划的发展

骨质疏松症的治疗必须个体化，根据患者的年龄、BMD、骨折风险和其他因素选择不同的药物，然后根据患者的病程进行监测和改变治疗方案。此外，同一患者在不同的阶段可能选择不同的药物。需要以不同顺序使用药物，使得在绝经后妇女的整个生命周期内的达到效益最大化，风险最小化。

本指南相较于旧指南首次提出“目标指导治疗”这个新兴概念，可帮助绝经后骨质疏松症女性选择初始治疗方案或何时以及如何改变治疗方案。这个概念的基本原则是使治疗的目标达到可接受的骨折风险水平。最近的研究[36-37]支持BMD作为骨折风险替代指标，接受治疗患者的BMD越高，骨折风险越低。

对于BMD极低或骨折风险极高的患者，促骨形成治疗优于抗骨吸收治疗，开始治疗时使用促骨形成药物，随后使用抗骨吸收药物最有可能达到骨质疏松症的治疗目标[33,35,38]。治疗开始后1～2年应进行BMD检测(取决于使用的药物)，后续访问是提高治疗依从性的最有效手段。

5 结论

骨质疏松症是一种慢性、渐进的健康问题，影响着大部分绝经后妇女，一旦确诊，则需要终生管理。绝经后妇女的骨骼健康管理包括评估低BMD危险因素和骨折的危险因素，鼓励健康的生活习惯以减少危险因素；药物治疗需要基于患者当前的BMD和骨折风险，并且存在经过充分研究的策略来管理处于低骨折风险和高骨折风险的女性的骨骼健康。通过个性化治疗方法并在临床情况发生变化时监测和调整。

综上所述，在本指南中，NAMS提供了有关绝经后妇女骨质疏松症的诊断、评估、预防和治疗指导。更新了关于绝经后骨质疏松症的病理生理学、流行病学；一些具有复杂作用机制的新药物如阿巴拉帕肽、罗莫珠单抗等在随机对照试验的基础上获得了政府的批准；激素疗法在骨骼健康管理作用的新观点；对旧的骨质疏松症药物的疗效和安全性有了更长时间的经验；双膦酸盐药物假期的潜在作用；关于依次使用促骨形成和抗骨吸收药物疗法的新范例以及新增了骨质疏松症治疗计划的发展，使得在绝经后妇女的整个生命周期内的效益最大化，风险最小化；这些进展及变化需要更新立场声明。