肝移植术后非酒精性脂肪性肝病研究进展

张智鑫，高伟（1.天津医科大学一中心临床学院,天津 300192；2.天津市第一中心医院器官移植中心儿童器官移植科，天津 300192）

肝移植是治疗终末期肝脏疾病的有效方法。近年来随着手术技术、围术期管理水平和免疫抑制剂的不断改进，肝移植受者术后生存率得到了极大的提高，5 年生存率达到80%以上［1-2］。然而，随着生存时间的延长，移植术后非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver desease，NAFLD）和免疫抑制剂长期使用导致的不良反应等远期并发症成为影响肝移植受者移植物长期存活的关键因素［3］。NAFLD 在非移植人群中的患病率约为30%［4］，肝移植术后由于免疫抑制剂的使用、生活饮食方式的改变和代谢综合征等并发症的发生导致NAFLD的发生率显著高于非移植人群［5］，但是关于肝移植术后NAFLD 的发生机制以及对移植物的长期损害尚未得到充分的研究。因此，深入了解肝移植术后NAFLD 的发生发展、影响因素和治疗措施意义重大。现综述如下。

1 NAFLD 的定义

《2017 年美国非酒精性脂肪性肝病诊断与管理指南》［6］中对NAFLD 的定义为：① 影像学或组织学证实存在肝脂肪变；② 排除引起肝脏脂肪沉积的继发因素，如大量饮酒、长期服用导致肝脂肪变的药物或单基因遗传性疾病等。NAFLD 在组织学上可分为单纯性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）以及肝硬化。NAFL 的定义为存在≥5%的肝脂肪变性，且无肝细胞损伤的证据。NASH 被定义为存在≥5%的肝脏脂肪变性和伴有肝细胞损伤的炎症，伴有或不伴有纤维化［6-7］。NAFLD 一词最早是由 Ludwig［8］和他的同事在1980 年提出的，该命名一直被人们广泛应用，但是随着这类疾病发病率逐渐增加以及人们对其认识的不断深入，越来越多的人认识到“非酒精性肝病”这个词存在很大的不足。这种命名方式过分强调了不饮酒这一因素，而低估了代谢因素在促进NAFLD中的重要性。因此国际脂肪肝小组建议将NAFLD 改名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）和/或代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），并且阐明MAFLD 的诊断主要基于代谢紊乱，而不需要排除其他疾病，并且MAFLD 可以与其他肝病合并存在［9］。但是也有很多专家认为，单纯的更名并不能消除疾病根本原因带来的歧义，而且对于一些非MAFLD 的NAFLD 患者该命名也是不合适的，因此，有关NAFLD 的更名还需进一步深入研究［10］。由于目前NAFLD 的更名对临床诊断没有太大影响，本文仍采用NAFLD 这一名称。

2 NAFLD 的诊断方法

随着影像技术的发展，多种检测手段被用于确诊NAFLD，超声因其具有完全无创、操作简单、使用方便成为应用最多的评估NAFLD 的检测方式。然而超声检测脂肪变性的阳性预测值仅为62%～77%［11］，超声对NAFLD 的分级很大程度取决于影像质量和超声科医生的经验。因此超声仅作为NAFLD 的筛查手段，不能用于定量评估［12-13］。CT 可提供高质量的NAFLD 诊断结果，检测NAFLD的敏感性为79%，特异性为97%［14］。然而，CT 检测NAFLD 存在几个缺陷：① 肝脏衰减值不仅随脂肪含量的变化而变化，肝纤维化、水肿、糖原积累或铁沉积增加也可改变衰减值［15］。② CT 对轻度NAFLD 不敏感［16-17］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对于诊断NAFLD 的敏感性和特异性都很高，MRI 不易受到肥胖、腹水等因素的影响，且检测结果稳定［18］。但是由于它检查费用昂贵、检测时间长等缺点，限制了临床的使用［19］。超声引导下经皮肝穿刺活检仍然是诊断NAFLD 的金标准［20］，因为肝活检不仅能排除其他原因导致的肝功能异常，还可以对NAFLD 进行分级和分期，这对移植受者进行早期干预治疗具有重要意义［21］。

3 肝移植术后NAFLD 的流行概况

肝移植术后NAFLD 可分为复发NAFLD 和新发NAFLD，复发NAFLD 是指因NAFLD 及其相关并发症（如肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌） 而行肝移植手术的受者术后再次发生NAFLD； 而肝移植术后新发的NAFLD 则是指因非NAFLD 相关的肝脏疾病行肝移植手术的受者术后首次发生NAFLD［22］。目前，NAFLD 相关疾病已成为成人肝移植的主要病因之一，而儿童受者中因NAFLD 而行肝移植手术的患儿十分罕见，所以复发NAFLD 主要集中在成人受者中［23］。Narayanan 等［22］对588 例成人肝移植受者研究发现254 例受者在肝移植后2 个月发生NAFLD。其中215 例（84.6%）为新发NAFLD，39 例（15.4%） 为复发NAFLD。Hanouneh 等［24］对95 例因HCV 行肝移植的受者研究发现49.5%的移植肝出现新发NAFLD，并且62.1%的移植肝出现了纤维化。Kim 等［25］同样对156 例成人肝移植受者研究发现肝移植术后NAFLD 发生率高达27.1%，其中中重度脂肪性肝病占28.9%。一项Meta 分析研究结果显示，19 例儿童肝移植受者术后同样出现 NAFLD ，其中4 例患儿在移植术前伴有NASH［26］，Vallin 等［27］认为肝移植后复发的NAFLD和新发NAFLD 是两种不同的疾病，复发的NAFLD要比新发的NAFLD/ NASH 发病时间更早，程度更严重，可逆性更差。

4 肝移植术后发生NAFLD 的危险因素

4.1 代谢综合征：越来越多的研究指出移植术后代谢综合征（肥胖、高血糖、高血脂和高血压）的存在可能是移植术后NAFLD 发生的最主要的危险因素［28］。受者移植前潜在的疾病以及术后免疫抑制剂的使用和生活方式的改变，是导致术后代谢综合征的危险因素。有研究发现［29］，肝移植术后代谢综合征的发生率为44%～58%，远高于23%的非移植人群［30］。NAFLD 在肥胖患者中的患病率约为57%～86%，尤其BMI 达到30 ～40 更是导致因NAFLD 相关疾病而行肝移植的重要因素。同样在儿童受者中，术前超重的患儿移植术后也容易发生肥胖，肥胖患儿移植术后早期并发症的发生率明显增加［31］。研究同样发现肝移植术后15%的受者会发生糖尿病［29］，当有明显的胰岛素缺乏或血糖控制不良时，通过脂肪细胞释放和饮食摄入的游离脂肪酸（free fat acid，FFA）进入肝脏明显增加，肝脏的氧化应激水平增强［32］。此外，由于胰岛素抑制脂肪分解的作用减弱，脂肪组织分解能力增强，储脂能力下降，从而造成脂肪的肝脏异位沉积，使肝脏更容易发生NAFLD 及肝纤维化［33］。移植术后早期使用大量的糖皮质激素也引起了胰岛素的抵抗并促进糖异生［34］。高血压在移植受者中十分常见，被认为是诊断新发NAFLD 的预测因子［35］。NAFLD 的分级随着血压的升高呈进行性增加［36］。有报道发现血压控制显著降低了NAFLD 发生的概率，并可能对移植术后肝纤维化的进展起到保护作用［37］。免疫抑制药物特别是CNIs 和糖皮质激素，在移植后高血压的发展中发挥重要作用［38］。肝移植术后高脂血症的发生率为45%～69%［39］。高脂血症与营养摄入增加、年龄、体重以及免疫抑制药物的使用相关。此外供体的低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）基因多态性与受体的高脂血症有关，这表明LDLR 基因的致病突变有可能从供体传递给受体［40］。

4.2 肠道微生物：肠-肝轴是胆道、门静脉和体循环间的双向通道，来自肠道的代谢物，无论是有益的还是有害的，都会通过门静脉直接输送到肝脏进行进一步处理，越来越多的证据表明肠道微生物生态失调在 NAFLD 的发病机制中起着核心作用［41］。肝移植术后免疫抑制剂的使用以及胆道并发症的出现等都可以影响肠道微生物群的组成和功能，导致肠道微生物生态失调。具体表现为肠道微生物群多样性减少、革兰氏阴性菌（主要是变形菌门）丰度增加，以及革兰氏阳性菌（主要是厚壁菌门）丰度减少［42］。这种改变破坏了肠道-肝脏轴，在功能上导致了促炎和毒性肠道环境的发展以及肠道屏障功能障碍，加速了移植术后NAFLD 的进展［43］。

4.3 脂肪供肝：随着肥胖和老龄化人口的增加，世界上有30%的人被认为患有肝脂肪变性，并且预计未来还会继续上升［44］。肝脏脂肪变性在尸体和活体器官捐献者中都很常见，为了扩大供肝来源，脂肪供肝被各大移植中心选择性的用于临床肝移植［45］。脂肪变性供肝用于肝移植导致术后出现NAFLD 的主要机制可能有：① 肝细胞微循环障碍导致肝脏脂质合成和分泌功能受损；② 肝细胞损伤通过分泌大量的炎症因子导致肝脏氧化应激增强；③ 脂肪肝产生的二次打击学说。

5 肝移植术后NAFLD 的进展

随着随访时间的延长，肝移植术后NAFLD和NASH 的发生率逐渐增加［46-47］。肝移植术后NAFLD 的出现使受者术后病情变得十分复杂，但是研究发现术后NAFLD 导致晚期纤维化和肝硬化而需要再次肝移植的风险很低［48］。Yalamanchili 等［49］评估了1986 年至2004 年间257 例因隐源性肝硬化或NASH 肝硬化而接受肝移植的患者，发现在10 年内32.9%的患者发生了NAFLD。这明显高于其他并发症。但是术后NAFLD 复发患者与非复发患者的短期和长期生存率相似。Dureja 等［50］通过肝脏活检评估了1993 年至2007 年间88 例因NAFLD 肝硬化而接受肝移植患者的复发情况。NAFLD 的复发率为39%，其中25 例发生脂肪性肝炎、3 例患者出现晚期纤维化。同样，术后NAFLD 复发患者与非复发患者的生存率无明显差异。Vallin 等［27］对2000 年至2010 年532 例接受肝移植的成人患者进行了研究，91 例患者在术后经活检诊断为NAFLD，其中复发NAFLD 为11 例，新发NAFLD 80 例。随访5 年后，重度纤维化（Ⅲ或Ⅳ期）和脂肪性肝炎在复发NAFLD 患者中比新发NAFLD 患者更常见（71.4%比12.5%，P ＜0.01和71.4%比17.2%，P ＜0.01）。而且根据连续活检结果发现，术后5 年时，18 例（22.5%）新发NAFLD 患者NAFLD 发生消退，而复发NAFLD 患者中无一例出现NAFLD 消退。这表明肝移植术后新发NAFLD 患者和复发NAFLD 患者在疾病进展方面存在一定差异。但是，关于肝移植术后NAFLD 进展的研究相对较少，且随访时间较短，仍需要有更大规模和更长随访时间的研究来探究肝移植术后NAFLD 的进展。

6 肝移植术后NAFLD 预防和治疗措施

目前由于肝移植术后NAFLD 的相关研究较少，没有明确的对肝移植术后NAFLD的防治指南。对于预防移植术后NAFLD 的发生，更多的是通过术前对受者进行全面的筛查和评估，从而提前发现受者移植术后发生NAFLD 的危险因素［31］。此外对于应用脂肪变性的肝脏作为供肝时，应采用组织活检明确供肝的病变程度，对供肝的质量进行严格把控［51］。对于肝移植术后NAFLD 的治疗原则包括下几方面：① 免疫抑制剂的使用：减少免疫抑制剂使用的剂量和时间，避免使用糖皮质激素，降低免疫抑制剂导致的代谢综合征和感染的发生［52-54］；② 术后生活方式的改变：减少高脂饮食的摄入，加强锻炼，减轻体重，运动和饮食的调节也有助于改善肠道的生态失调，加强肠道的屏障保护作用［55］；③ 药物治疗：二甲双胍由于具有抗糖尿病作用，可用于移植术后糖尿病状态和 NAFLD 的患者，而且二甲双胍在移植术后使用也是安全的，并且可以防止NAFLD 患者发生肝癌［56］。维生素E 因具有抗氧化应激的作用，成为在NAFLD 中研究最多的抗氧化剂。研究发现服用维生素E 可以显著改善脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和肝纤维化［57］。他汀类药物可以改善高脂血症和NAFLD 导致的不良结局。最近的一项随机对照试验发现，瑞舒伐他汀单药治疗可以改善经活检证实的 NASH，并在治疗的12 个月内改善了代谢综合征［58］。

NAFLD 是肝移植术后的一种潜在的长期并发症，随着肝移植手术数量的逐渐增加，术后NAFLD 的发生也逐渐增多［31，49］。然而肝移植术后NAFLD 通常无明显临床表现，因此，移植术后对受者进行定期监测和评估移植物功能是十分必要的。影像学检测和血清生物标志物可能无法提供可靠诊断，肝活检仍然是确诊的金标准。此外，与其他移植术后并发症相比，NAFLD 的出现常伴有感染、代谢综合征、心血管疾病以及肝纤维化等并发症的发生，给肝移植术后受者的管理带来了更大的挑战。因此移植前后应仔细评估受者发生NAFLD的危险因素，从而实施科学的个体化治疗方案。