溃疡性结肠炎患者C 反应蛋白/白蛋白比值与疾病活动性的相关性研究

陈佳园 陈 怡 陈成帷 张益光 余炳取 林芊如 贾 杰

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种由环境因素和遗传因素共同作用的慢性、非特异性肠道炎性反应性疾病。近年来UC 发病率逐渐升高，已成为全球性健康问题[1]。早期发现UC 活动性不仅对该病治疗具有重要意义，还可以有效预防并发症，从而改善预后和生活质量[2-3]。尽管目前已有许多生物标志物用于评估UC 的活动性[4-7]，但临床诊断价值不明确，内镜检查仍然是目前诊断和评估UC 患者疾病活动性的金标准。因此，临床上亟需一种经济有效、非侵入性的生物标志物用于评估UC 的活动性。C反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin，CRP/ALB），最初为急危重患者的预测指标[8]。CRP/ALB 比值与克罗恩病的活动性存在相关性[9]，但相关性研究较少。因此，本研究旨在探讨CRP/ALB 比值、炎症标志物和全血细胞计数（complete blood count，CBC）在UC 活动性中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年1 月至2020 年12 月在浙江中医药大学附属温州中西医结合医院消化内科诊治的183 例UC 患者作为研究对象，男103 例，女80 例，其中32 例患者有吸烟史。病灶分布在直肠32 例（17.5%），左半结肠84 例（45.9%），全结肠67例（36.6%）。患者用药情况分为：糖皮质激素67 例（36.6%），5-氨基水杨酸156 例（85.2%），免疫抑制剂21 例（11.5%），生物制剂15 例（8.2%）。本研究经医院伦理委员会审核通过（批准号No.20210816215500 0031214），患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：均符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）学组制定的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[10]：（1）临床表现为腹泻、解黏液脓血便等；（2）经肠镜检查及黏膜活检证实。排除标准：（1）合并其他自身免疫性疾病、急性或慢性肾功能衰竭、心脏病、肝硬化、癌症、急性或慢性感染；（2）ALB 或CRP数据缺失。

1.3 方法 收集患者血清CRP 水平、血沉、白蛋白、CBC 等指标。计算CRP/ALB 比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte Ratio，NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（lymphocyte/monocyte ratio，LMR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）、平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）。对每位患者进行Mayo 评分包括4 个项目：排便次数、便血、内镜发现和医生总体评价[11-12]。将Mayo 评分＞2 分定义为活动期，3～5 分为轻度活动，6～10 分为中度活动，11～12 分为重度活动。根据Mayo 评分将本研究中的UC 患者分为“UC 缓解期”（67 例）和“UC 活动期”（116 例），其中轻度44 例，中度51 例，重度21 例。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，使用成组t 检验；计数资料采用χ2检验；采用Spearman相关分析确定实验室指标与UC 活动性的关系。多因素Logistic 回归分析各指标与UC 活动性的相关性。通过受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线计算最佳截断值和曲线下面积（AUC）。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 UC 患者活动期与缓解期临床及实验室指标的比较 活动期UC 组的CRP/ALB 比值、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP、RDW、NLR 和PLR 水平显著高于缓解期，而活动期ALB、LMR 水平明显低于缓解期（P＜0.001）。见表1。

表1 UC 患者活动期与缓解期比较

2.2 UC 患者各参数与疾病活动性的Spearman 相关分析 结果显示，CRP 等炎症标志物均与UC 活动性之间存在相关性。根据r 值排序，不同活动度的UC 患者中相关性最高的前三位指标均为CRP（正相关）、ALB（负相关）和CRP/ALB（正相关），其中CRP及ALB 指标同轻度活动性UC 存在中等强度关联，同中重度活动性UC 存在强关联；CRP/ALB 与轻、中、重度活动性UC 均存在强关联。见表2。

表2 UC 患者各参数与疾病活动性的Spearman 相关分析

2.3 UC 活动度的多因素Logistic 回归分析 多因素Logistic 回归分析结果显示，调整其他炎症标志物（血沉、NLR、PLR 和LMR）后，UC 患者CRP/ALB 指标具有最高的优势比1.361（95%CI：1.147～1.618）。因此，CRP/ALB 比值是UC 活动性的独立预测因子。见表3。

表3 UC 活动度多因素Logistic 回归分析

2.4 CRP/ALB 等炎症标志物对UC 活动期与缓解期的预测效能 ROC 分析结果显示，AUC 最大的前三位指标为白蛋白（0.846，95%CI：0.795～0.887），CRP（0.803，95%CI：0.756～0.851）和CRP/ALB（0.826，95%CI：0.776～0.871），CRP/ALB 的Youden 指数最高。UC患者NLR、PLR、LMR 和ESR 的AUC 均低于CRP/ALB 的AUC（P＜0.05）。见表4、图1。

图1 CRP/ALB 与其他炎症标志物在预测活动期UC 中的受试者工作特征（ROC）曲线

表4 CRP/ALB 等炎症标志物对UC 活动期与缓解期鉴别的准确性

3 讨论

本研究结果显示，UC 患者的活动期与缓解期相比，CRP/ALB、ESR、RDW、NLR、PLR 和CRP 水平显著升高，LMR 和ALB 水平显著降低。UC 患者活动期的BMI 低于缓解期（P＜0.05），提示活动期患者的营养状况较差，说明患者的营养状况与疾病的活动性存在相关性。ROC 曲线分析表明，UC 患者ALB AUC值为0.846，高于CRP（0.803）和CRP/ALB 比值（0.826）（P＞0.05）。在调整其他炎症标志物（NLR、ESR、PLR和LMR）后，CRP/ALB 比值是UC 疾病活动性的独立预测因子。

血细胞成分分析是评估UC 活动性的一种简单而平价的方法。CBC 参数与UC 患者疾病活动性之间的关系已有研究[5-6，13]。既往研究表明，活动期UC患者的RDW、NLR 和PLR 增加，LMR 减少，与本研究的结果一致[14]。但是也显示NLR 没有区分疾病活动性的价值，NLR 在预测UC 活动性中的作用仍然存在争议。Xu 等[15]报道，低LMR 可能是评估UC 活动性的有效生物标志物。根据本研究Spearman 相关分析结果，LMR 对UC 的疾病活动性有较好的评估价值，与其他研究结果基本一致。

CRP 和ALB 通常用于评估疾病的炎症反应。CRP 是肝脏合成的一种急性时相蛋白，可少量存在于正常人体内，炎症状态时升高，是临床常用评估机体炎症状态的指标之一[16]。ALB 又被称作阴性急性反应蛋白，与炎症反应的程度呈反比。在UC 活动期，由于炎症过程中血管内皮损伤和黏膜损伤引起的通透性增强导致肠黏膜漏出，以及肝脏合成ALB 受到抑制，导致ALB 降低[17]。此外，由于UC 引起的营养不良和吸收不良也导致低ALB 水平。CRP/ALB 比值综合反映了机体全身性炎症与营养状况的结合，最近有研究发现，该指标可反映恶性肿瘤、急性胰腺炎、脓毒症等的预后，较高的CRP/ALB 比值与炎症负担增加、预后差、死亡率升高有关，且与预后相关性优于单独使用CRP 或ALB[18-19]。既往研究已证实，炎症反应可以影响白蛋白的合成[20]，CRP/ALB 比值被认为是一种新的基于炎症的评分，它比单独使用CRP 或白蛋白在评估脓毒症患者炎症状态上更具价值[21]。本研究结果显示，在众多生化指标中CRP/ALB比值无论在轻度、中度还是重度活动的UC 患者中，均同UC 活动性存在正向强关联，相比其他各指标在预测不同程度分级的UC 疾病活动性方面具有最佳的关联稳定性。ROC 曲线分析表明，CRP/ALB 的最佳截断值为0.17，灵敏度为67.9%，特异度为86.5%，AUC 值为0.826，具有最佳的Youden 指数，而NLR、PLR、LMR 等CBC 指标的AUC 均低于CRP/ALB 比值的AUC（P＜0.05），CRP/ALB 比值在预测UC 疾病活动性方面比CBC 可靠性更强，具有良好的临床预测价值。多因素Logistic 回归分析显示，在调整其他炎症标志物（NLR、ESR、PLR 和LMR）后，CRP/ALB比值具有最高的优势比，是UC 活动性的独立预测因子。

本研究也存在一些局限性。（1）我们纳入的所有患者都是在我院随访的本地区患者，这一结果可能不能代表中国的总体人口状况。（2）我们的研究无法阐明导致活动期UC 患者CRP/ALB 比值升高的机制。（3）本研究没有评估其他因素，如免疫抑制剂和糖皮质激素的使用，这些因素可能会影响炎症标志物的水平。（4）研究系回顾性的单中心研究。

综上所述，本研究结果表明，在各级活动期UC患者中，CRP/ALB 比值均与疾病活动性密切相关，存在正向强关联，指标稳定性良好。与CBC 参数相比，CRP/ALB 比值对活动期UC 有更好的鉴别能力，可以作为临床上鉴别UC 活动性的重要生物标志物。