补肾方药治疗绝经后骨质疏松症患者的效果及对OPG、IGF-I、E2指标的影响

钟发明 徐王兵 李勇 汤敏予 张法慈

（1 江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006；2 兴国县中医院，江西 赣州 342400）

绝经后骨质疏松症（PMO）是一种与衰老有关的常见疾病，主要发生于绝经后妇女。雌激素缺乏导致骨量减少和骨组织结构改变，增加骨脆性，并容易骨折，骨折引起的疼痛、骨变形和并发症严重影响老年人的健康和生活质量，甚至缩短寿命[1]。女性绝经后骨质疏松症患病率是男性的4倍。世界卫生组织对骨质疏松症的定义是，在双能X线下，骨密度比正常值低2.5个标准差。雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的主要原因之一[2]。雌激素可以促进早期成骨细胞分化，刺激胶原蛋白，抑制破骨细胞活性。绝经后雌激素严重不足，导致破骨细胞活性增加，骨密度降低，骨转化率增加，影响钙盐沉积，骨消融增加，大量骨质流失，最终导致绝经后骨质疏松。绝经后骨质疏松症可分为两类：①绝经后早期骨质疏松症以快速骨质流失为特征，与绝经后雌激素的下降有关。②绝经后期骨质疏松症发生在绝经后10～20年，骨质流失缓慢，老年人患有甲状旁腺功能亢进，这进一步加重了绝经后骨质疏松症。如何延缓骨质疏松症的进程，减少骨质疏松引起骨折的隐患，提高老年人的生活质量，已成为医学界的一个重大课题。雌激素在治疗这种疾病方面是有效的，但其不良反应普遍存在，不能长期使用。虽然补肾中药已用于临床实践，但对其疗效和作用机制缺乏系统深入的研究。有文献显示，血清骨保护素（OPG）与骨密度呈正相关，胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）与骨密度呈负相关[3]。同时，研究发现口服血清雌二醇（E2）可以增加绝经后女性的骨密度[4]。基于此，本次研究旨在探讨补肾方药治疗绝经后骨质疏松症的效果及对OPG、IGF-Ⅰ、E2指标的影响效果，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究选取江西中医药大学附属医院住院部2017年1月至2021年2月接收治疗绝经后骨质疏松症患者240例为观察对象，入选标准：①所有患者均符合绝经后骨质疏松症临床症状，停经时间≥6个月。②患者均自愿接受治疗，且患者家属全部知情，并与我院签署同意书。③患者均无精神异常者，听力完好，思维逻辑正常。④患者均符合用药指征。⑤患者病历资料齐全。排除标准：①有其他合并血栓倾向疾病者。②存在影响骨代谢内分泌疾病者。③精神异常或神经有疾病者。⑤中途退出者。通过随机数字抽取法将30例患者分为观察组与对照组，其中观察组120例，年龄60～82岁，平均（66.60±4.63）岁；对照组120例，年龄60～80岁，平均（65.60±4.63）岁，两组患者基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 对照组采用常规治疗方法，采用西医治疗，戊酸雌二醇片（批准文号：国药准字J20030089，生产厂家：先灵（广州）药业有限公司）每次服用1 mg，每日服用1次，连续服用3周，在服药第17天加服黄体酮胶囊（批准文号：国药准字H20041902，生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司），每次服用100 mg，每日服用2次，连续服用5日后，停药1周。共治疗3个月经周期。

1.2.2 观察组采用补肾方药治疗，口服补肾活血方：淫羊藿15 g，熟地黄、杜仲、肉苁蓉、龟甲胶、补骨脂、骨碎补、当归各10 g，三七、水蛭各6 g，甘草5 g。水煎取汁300 mL，早晚各服1次。

两组均接受6个月的药物治疗。在治疗期间，他们不允许使用激酶、降钙素、抗炎镇痛药、镇静剂和其他影响疼痛缓解和骨代谢的药物。

1.3 观察指标 ①将两组患者治疗前后OPG（血清骨保护素）、IGF-Ⅰ（胰岛素样生长因子-Ⅰ）、E2（血清雌二醇）进行比较，治疗前和治疗后3个月，两组禁食12 h，早上空腹取静脉血10 mL，离心（3 500 r/min，上海安亭科学仪器厂，TDL-5-A型），保存血清。血清储存于-70 ℃冰箱中，分批检测。服用药物前，对浓缩样品进行一次检测，治疗3个月后，对浓缩样本进行一次测试。采用免疫组化法测定OPG和IGF-Ⅰ、E2，采用有限公司诊断有限公司的雌二醇诊断试剂盒和酶微孔板分析仪（美国宝特ELX-800）。②将两组患者治疗前后骨密度与骨代谢指标进行比较，骨密度治疗前后采用双能X线吸收仪（DEXA）测量骨密度（BMD）。测量左颈椎（L4）外侧骨密度作为指标。骨代谢指标：两组分别于治疗前和治疗3个月后检测BALP（骨碱性磷酸酶）、N-MID（N末端骨钙素）和酶联免疫吸附试验（ELISA）。③将两组并发症发生情况进行比较，并发症包括：恶心、头痛、乳房胀痛、轻度肝功能损伤等。④将两组患者治疗前后生活质量进行比较，通过生活质量评估量表（SF-36）进行评估，共有8个维度36个项目。评分时，根据项目计算各维度的得分，并换算成百分制。分数越高，生活质量越高。⑤将两组治疗效果进行比较，共分为显效、有效、无效3个等级，显效：患者恢复自主生活自理能力，创伤部位恢复状况良好；有效：患者生活自理能力在中度到轻度之间；无效：患者生活自理能力差。临床治疗效果的总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 用SPSS 20.0软件对所统计的研究数据进行处理和分析，计量资料用均数±标准差（）表达，采用t检验，计数资料用率（%）表达，采用χ2检验。如果P＜0.05，则说明差异有统计学有意义。

2 结果

2.1 治疗前后OPG、IGF-Ⅰ、E2指标比较 治疗前两组患者OPG、IGF-Ⅰ、E2指标差异不显著（P＞0.05），治疗后观察组OPG低于对照组，IGF-Ⅰ、E2均高于对照组，数据对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后两组OPG、IGF-I、E2指标比较（）

表1 治疗前后两组OPG、IGF-I、E2指标比较（）

2.2 治疗前后骨密度与骨代谢指标比较 治疗前两组患者骨密度与骨代谢指标差异不显著（P＞0.05），治疗后观察组骨密度、骨碱性磷酸酶与N端骨钙素改善均高于对照组，数据对比差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组骨密度与骨代谢指标比较（）

表2 治疗前后两组骨密度与骨代谢指标比较（）

2.3 并发症发生情况比较 观察组发生恶心2例，头痛2例，乳房胀痛1例，轻度肝功能损伤1例，总发生率为0.5%；对照组发生恶心6例，头痛5例，乳房胀痛7例，轻度肝功能损伤4例，总发生率为18.3%，观察组并发症发生情况低于对照组，数据对比差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 治疗前后生活质量比较 观察组患者治疗前的SF-36量表评分为（79.46±5.12）分，对照组患者治疗前的SF-36量表评分为（79.50±6.13）分，治疗前两组患者量表结果差异较小（P＞0.05）；观察组患者治疗后的SF-36量表评分为（92.14±4.27）分，对照组患者治疗后的SF-36量表评分为（82.38±3.12）分，治疗后观察组量表评分高于对照组，数据对比差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 治疗效果比较 观察组120例患者中，显效67例，占55.83%，有效49例，占40.83%，无效3例，占2.50%，总有效率为97.50%；对照组120例患者中，显效23例，占19.17%，有效67例，占55.83%，无效30例，占25.00%，总有效率为75.00%，观察组治疗总有效率高于对照组，两组数据对比差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

绝经后的骨质疏松症广泛流行于世界各地，但是各国各地区的发病率和患病率相差还是比较悬殊，在美国、英国和瑞士，骨质疏松的发病占老年人口的60.00%左右，而绝经后的骨质疏松骨折的发生率是正常骨密度人群的4倍，低骨量者为正常骨密度者的1.8倍。我国60岁以上老年女性骨质疏松发生率是90.48%，到2000年的时候，我国60岁以上的人口可以达到3亿，占人口总数的10.00%[7]。因为高年龄患者的整体数量增加，导致骨质疏松发生的人数也在不断地增多，在女性绝经后的早期，骨丢失可以达到每年3.00%～5.00%。绝经后骨质疏松症的主要表现为：疲劳、腰痛和背痛、脊椎变形、骨折等[5]。绝经后骨质疏松属于中医“骨瘘”“骨痹”等范畴，是典型的本虚标实之证，肾虚为本，血瘀阻滞为标。《黄帝内经》曰“肾生骨髓……骨枯而髓虚……发为骨瘘”，肾藏精，精生髓，髓养骨骼。女子属阴，肝藏血，肾藏精，“精血同源、肝肾同源”，肾肝连体，盛衰互依。汤敏予主任中医师主张认为，肾为先天之本，肾精充盈则养骨，精气旺盛则健骨。肾虚是本病的根源，脾虚是其重要病机，血瘀是其病理产物，也是脾肾虚加重的原因。治疗应该是滋养肝肾，补充精血，强健筋骨。本研究取淫羊藿、熟地黄、杜仲、肉苁蓉、龟甲胶、补骨脂、骨碎补、当归，三七、水蛭、甘草，具有补肾益精、促进血液循环，强健骨骼，祛瘀止痛之功效。既往有文献发现，养血固肾汤（观察组）与常规治疗（对照组）结果相比发现，治疗后两组血清IL-6，TNF-α水平均降低，且观察组降低更多，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后两组BGP，CT和PTH水平及骨密度值均高于治疗前，且观察组升高更多，差异有统计学意义（P＜0.05）。认为养血固肾汤能降低绝经后骨质疏松症患者血清IL-6，TNF-α水平，提高血清BGP，CT和PTH水平及骨密度值，临床适合用于绝经后骨质疏松症患者的治疗[12]。本研究结果显示，治疗后观察组骨密度、骨碱性磷酸酶与N端骨钙素改善均高于对照组，数据对比差异有统计学意义（P＜0.05）。提示补肾方药对绝经后骨质疏松症的疗效好，可增强骨密度。

有文献显示，雌激素缺乏是骨质疏松症发病原因之一。绝经后妇女卵巢功能减退，雌激素水平下降之后，破骨细胞不但活性增加，数量也显著增加，同时成骨细胞功能减低，导致骨重建与骨吸收失衡，即成骨细胞的骨形成能力下降而破骨细胞的骨吸收能力增强，从而导致骨组织微细结构破坏、骨脆性增加以及易于骨折，诱发绝经后骨质疏松症。OPG又叫破骨细胞抑制因子，是一种生长因子受体，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体家族，也是破骨细胞分化因子（RANKL）的诱导剂，通过与RANKL结合减少破骨细胞的产生[9]。OPG是由骨髓基质细胞和成骨细胞分泌的一种糖蛋白，具有抑制破骨细胞分化、抑制成熟破骨细胞的活性并诱导其凋亡的功能。OPG属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，其前体为一段含有401个氨基酸的多肽，当N-末端的21个氨基酸裂解后就成为成熟OPG，与RANKL和RANK是耦联成骨细胞（OB）、破骨细胞（OC）和基质细胞分化、活化和生物活性的主要因子。一般认为，胰岛素样生长因子（IGF）为调节成骨细胞增殖和功能的旁分泌和自主分泌因子，对新骨的形成以及骨基质的维持具有重要的作用，雌激素可能通过调节IGF的生成进行骨代谢的调节功能[10]。转移生长因子β（TGF-β）作为另外一种生长因子，研究表明，其能抑制破骨细胞的生成并促进此细胞的凋亡，正常雌激素的作用能使TGF-β生成增长。由此可见，雌激素减少，刺激TGF-β生成减少，而加速了骨吸收作用，逐渐形成骨质疏松，E2的检测能直观显示出患者雌激素状况[11]。本次研究中所应用的补肾活血方中的淫羊藿性温、味辛、苦，其主要有效成分黄酮具有补肾壮阳、激活成骨细胞活性的作用；熟地性温味甘，是养血补虚的基本药物，能养血养阴，补髓；杜仲性质温和，味甘，能滋补肝肾，强健筋骨。这3种中药都是君药，可以滋养肾脏和肝脏，增强肌腱和骨骼。肉苁蓉和龟甲胶对肾阳和精血有好处；补骨脂补肾、补阳、活血、强健骨骼；骨碎补可治疗肾虚、益骨，4种中药共为臣药，助君药滋养肾脏和肝脏。当归、三七、水蛭具有活血止血、化瘀止痛的作用，可作为佐剂，甘草调和各种药物。笔者通过提取杜仲叶活性部位发现，可以上调成骨细胞OPG的表达，下调破骨细胞分化因子（ODF）的表达，显著提高OPG/ODF的比值，有效促进成骨作用。淫羊藿总黄酮的某些代谢产物可促进大鼠血清中成骨样细胞的增殖和分化。补骨脂乙醇提取物能促进成骨样细胞UMRl06的增殖和分化。杜仲可以通过抑制破骨细胞活性来保护骨骼。研究结果显示，治疗3个月后，观察组OPG低于对照组，IGF-Ⅰ、E2均高于对照组；观察组骨密度、骨碱性磷酸酶与N端骨钙素改善均优于对照组；观察组并发症发生情况低于对照组；采用生活质量评估量表（SF-36）评估患者生活质量，治疗后观察组量表评分高于对照组，治疗总有效率高于对照组，数据对比差异有统计学意义（P均＜0.05）。提示补肾方药对绝经后骨质疏松症治疗效果明显。从上述指标观察发现，补肾方能恢复绝经后骨质疏松妇女成骨细胞的活性，抑制破骨细胞的功能，改变骨转换状态。根据患者的病情和证候特点，辨证施药可以有效缓解患者症状，但复方药物之间的作用机制复杂，需要大样本、长期、可重复的研究来确定药物的疗效和安全性，为临床防治骨质疏松症提供依据。

综上所述，对于绝经后骨质疏松症患者，采用补肾方药可以降低OPG水平，提高IGF-Ⅰ、E2水平，从而改善骨密度与骨代谢指标，降低并发症发生，进一步提高治疗效果与生活质量，具有良好的社会效益和经济效益，值得临床推广应用。