急性ST段抬高型心肌梗死患者微血管功能障碍的研究进展

宋艳华 来春林 杨五小

(山西医科大学第五临床医学院心血管内科，山西 太原 030012)

冠状动脉树由心外膜大动脉和微循环(直径<500 μm)组成，前者作为容量血管发挥作用，后者作为阻力血管，负责冠状动脉血流的代谢调节。因此，即使心外膜动脉通畅，但冠状动脉微血管功能障碍(microvascular dysfunction，MVD)仍可影响心肌灌注。冠状动脉MVD越来越被认为在心肌缺血的发病机制中起着至关重要的作用，且MVD的存在预示着不良的预后[1]。

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)成功再灌注后，28 d的绝对死亡率风险仍为12%～18%，5年的绝对死亡率风险甚至为53%～58%[2]。因为尽管成功恢复了心外膜大动脉的通畅，但部分患者由于MVD，其血管通畅并不对应于实际的最佳心肌再灌注。广泛的MVD导致次优再灌注，这预示着更大的梗死面积和不良重塑风险[3]。识别、减少和潜在逆转STEMI中的MVD是一项尚未满足的临床需求。在应对这一挑战时，评估冠状动脉微血管的状态是至关重要的，因为它很有可能使接受额外治疗的患者受益。

1 预测STEMI后MVD的新方法

MVD是STEMI患者再灌注治疗后的一种重要病理改变，总是与不良预后相关[4-5]。然而，精确和简化的MVD评估是困难的，尤其是在STEMI急性期[6]。利用压力线和温度线计算的微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)在STEMI新疗法的分类中具有潜在的疗效[7]，但其在临床实践中的应用仍非常有限，可能原因包括额外的操作时间及复杂性、增加的操作成本以及STEMI患者梗死相关动脉(infarct related artery，IRA)中压力线操作的潜在挑战[8]。为应对这一挑战，尝试了其他预测MVD的方法。

1.1 对比流量定量血流分数与固定流量定量血流分数差值以及转换充血流速预测PCI后的MVD

定量血流分数(quantitative flow ratio，QFR)是一种基于三维定量冠状动脉造影(three dimensional-quantitative coronary angiography，3D-QCA)和对比帧计数评价冠状动脉狭窄程度的新方法[9]。计算QFR，可使用两种不同的流量模型获得：固定流量QFR(fixed-flow QFR，fQFR)和对比流量QFR(contrast-flow QFR，cQFR)，分别由经验充血流速(hyperemic flow velocity，HFV)和冠状动脉造影获得的HFV得出[10-11]。由于fQFR是基于3D-QCA获得的解剖信息，因此不能反映微循环功能的影响。cQFR包含解剖信息和心外膜冠状动脉血流分级计数，与血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)有更好的相关性[6]。Sheng等[6]的研究表明：(1)血流速度间接反映了病变动脉供血心肌区的冠状动脉微血管灌注水平，模型HFV可作为预测MVD的指标。(2)存在MVD时，cQFR>fQFR。(3)cQFR与fQFR差值(即cQFR-fQFR值)可作为预测MVD的潜在指标。当cQFR-fQFR的截止值为0.07，HFV的截止值为0.1 m/s时，cQFR-fQFR值和HFV对预测MVD具有较高的特异性(分别为90.7%和92.6%)。cQFR-fQFR值以及HFV可用于预测PCI后的MVD[6]。当高cQFR-fQFR值(>0.07)或低HFV(<0.1 m/s)时，PCI术后可能出现MVD，这可能意味着需及时的治疗[6]。

1.2 血管造影衍生IMR评估STEMI患者的MVD

通过测量STEMI患者IRA中的QFR，可推导和验证一种新的指数，即血管造影衍生IMR(angiography-derived IMR，IMRangio)。IMRangio为IMR的无压力线替代物，是一种很有前途的冠状动脉微循环评估工具[8]。它是通过计算IMR的公式推导出来的。IMR=Pd(充血)×tTmean(充血)，其中Pd(充血)是充血时的远端压力，tTmean(充血)是充血时的平均转运时间。当乘以再除以充血时主动脉压即Pa(充血)时，公式为：IMR=Pa(充血)×[Pd(充血)/Pa(充血)]×tTmean(充血)，由于QFR是Pd(充血)/Pa(充血)比率的替代物，QFR可用于替代公式中的Pd(充血)/Pa(充血)。另外，tTmean(充血)可表示为充血期间造影剂从引导导管到远端(对应于压力线远端标记物的位置)移动的帧数(Nframes)与采集率(fps)之间的比率。即公式变为IMRangio=Pa(充血)×QFR×Nframes(充血)/fps，对于QFR测量，fps设置为15帧/s[8]。

在STEMI患者的IRA和非IRA中，IMRangio与IMR均显著相关，IRA中的IMRangio和IMR均显著高于非IRA患者[8]。初次PCI前后测量IMRangio和IMR时，其相关性保持不变，且PCI结束时测量的IMRangio在有显著微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的患者中更高，可预测显著MVO的发生[8]。IMRangio预测异常IMR(≥40 U)的最佳阈值是40 U，当IMR<75 U时，IMRangio和IMR在数值上无差异，当IMR≥75 U时，IMRangio可高于或低于IMR，提示在严重(非常高的IMR)MVD的情况下，两个变量的绝对数值相关性较小，且在严重MVD的情况下，IMR和IMRangio测量值均在“不利”范围内(>40 U)[8]。IMR和IMRangio值之间的差异会随着微血管损伤(microvascular injury，MVI)的严重程度而扩大，但这两种测量方法之间仍具有临床意义的一致性[8]。它可能在STEMI急诊情况下提供更简单、常规的冠状动脉微循环评估[8]。

2 MVD对QFR诊断性能的影响

在评估基于FFR功能性狭窄的严重程度时，QFR的最佳标准值为≤0.80。QFR用于确定基于FFR的功能性狭窄严重程度的敏感性和特异性分别为89%和87%，它们之间的相关性和一致性很高[12]。MVD的存在是QFR和FFR之间差异的主要驱动因素。在FFR和QFR不一致的病例中，54%存在微循环障碍。这种不一致的主要影响是QFR的阳性预测值降低：68%的假阳性QFR结果具有较高的IMR值，而这发生在33%的假阴性QFR病例中。换句话说，如果QFR用于决定冠状动脉血运重建，MVD的存在将导致6.7%的病例进行不必要的血运重建(即当FFR>0.80时进行)，MVD降低了QFR的诊断性能[12]。然而，即使存在MVD，根据FFR判断，QFR在确定功能性狭窄严重程度方面仍优于血管造影评估[12]。另外，高IMR值和急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是QFR和FFR之间不一致的独立预测因子[12]。这些研究结果为冠状动脉微循环状态与基于血管造影诊断性能的相关性提供了新的见解[12]。

3 药物对微血管功能的影响

3.1 阿替普酶对急性STEMI患者微血管功能的影响

Maznyczka等[13]的研究表明：在缺血时间<2 h的急性STEMI患者中，冠状动脉内阿替普酶可改善微血管舒张功能，在缺血时间≥4 h的患者中，阿替普酶与更多的MVO相关[13]。这可解释为那些短暂缺血且微循环完整的患者，可通过治疗来改变，而缺血时间较长的患者可能有不可逆的MVI，阿替普酶可能对心肌再灌注产生不利影响。其机制可能涉及阿替普酶在长时间缺血的情况下促进心肌出血，其特征是毛细血管降解[14]和心肌细胞坏死[13]。血液外渗到梗死核心间质导致毛细血管的外部受压，微血管阻力也相应增加。这会导致更多的MVO，并加剧心肌出血的进展。这些发现支持了限制短缺血时间(如<4 h)的基本原理[13]。另外，缺血时间和阿替普酶与IMR之间缺乏相互作用，其原因可能是：与微血管舒张功能相比，冠状动脉内阿替普酶更难改变IMR所测量的最大充血时的微血管阻力[13]。

3.2 替罗非班对急性STEMI患者延迟PCI治疗期间微循环障碍的影响

急诊PCI可改善心肌梗死患者的预后，但有相当一部分患者会错过急诊PCI的最佳窗口期，转而接受延迟PCI。微血栓是最有可能在急性心肌梗死患者延迟PCI期间损害微循环的物质。急性STEMI患者延迟PCI后IMR值明显高于延迟PCI前，冠状动脉内注射替罗非班可显著预防急性STEMI延迟PCI时IMR值的异常升高[15]，因此在延迟PCI前预防性冠状动脉内注射替罗非班以减少MVD是合理的[15]。然而，IMR是一个动态指标，因此在延迟PCI前使用替罗非班对微循环的有益作用是否会长期存在尚不清楚，且延迟PCI前预防性服用替罗非班是否会降低主要不良心血管事件风险也不清楚。这两个问题都需后续长期跟进。

3.3 替卡格雷、普拉格雷和氯吡格雷对急性STEMI患者MVI的影响

腺苷通过钠非依赖性平衡核苷转运体2/3家族和钠依赖性浓缩核苷转运体1/2家族被细胞快速吸收[16]。腺苷是一种微血管扩张剂，其介导的冠状动脉微血管舒张和反应性充血是通过复杂机制实现的，主要涉及内皮细胞和平滑肌细胞的A2A受体(一种腺苷受体亚型)激活，但也涉及其他不同腺苷受体的相互作用[17]。

替卡格雷通过平衡核苷转运体1抑制腺苷的摄取，有效延长腺苷的半衰期，从而增加细胞外腺苷的水平。另外，替卡格雷可增强腺苷诱导的冠状动脉血流，并改善外周微血管功能，而在普拉格雷或氯吡格雷中无法观察到这一点[18]。因此，替卡格雷介导的血浆腺苷水平升高可能会减少STEMI患者血管重建后再灌注损伤引起的冠状动脉MVI[19]。在一项氯吡格雷与替卡格雷对STEMI患者冠状动脉MVD的对比试验中，在预防急性MVD方面，STEMI患者的替卡格雷负荷比氯吡格雷负荷更有效[20]。产生这种结果的原因可能为：与氯吡格雷不同，替卡格雷不需代谢活化，能产生更快、更稳定的血小板抑制作用[21-22]。然而，在随访期间替卡格雷对MVD的影响尚未明确。Park等[23]的研究显示，与氯吡格雷相比，在ACS支架植入患者中，6个月的替卡格雷治疗可显著改善微血管功能。与之不同的是，van Leeuwen等[24]的研究显示，经IMR评估，替卡格雷未降低MVI，在维持治疗期间，替卡格雷也未增加血浆腺苷水平。且在血运重建后1个月，替卡格雷和普拉格雷两个治疗组的梗死面积和左心室功能并无差异。另外，在随机接受普拉格雷治疗的患者中，轻微出血和心肌内出血的发生率略高。这是首个比较替卡格雷和普拉格雷维持治疗对STEMI患者成功PCI后冠状动脉MVI影响。

4 MVD对预后的影响

MVD对预后产生不利影响的病理生理机制可能是多因素的。MVD限制了负责梗死后重塑的内源性启动子的传递和转运，以及吞噬最佳梗死愈合所需细胞碎片的巨噬细胞[25-26]。因此，MVD可能损害左心室重塑，易诱发心力衰竭和致死性室性心律失常[27-29]。另外，在急性STEMI后的几个月内，MVO与心室壁变薄增加和壁增厚改善较少相关，但与心肌坏死程度和梗死透壁程度无关[29]。

MVD的缺失已被证明是左心室恢复的独立预测因子，反映在左室射血分数随时间的改善[27-28]。IMR升高与MVD[30-31]、心肌出血[30]、梗死面积恢复不良[32]，以及不良的左心室重塑和功能相关[33]。在急性STEMI中，PCI术后IMR≤31 U预测左心室功能恢复，而IMR>31 U预测心力衰竭的全因死亡或再住院[31]。初次PCI后IMR>40 U与全因死亡、心力衰竭再入院和主要不良心血管事件相关[31-33]。de Waha等[3]报告，在1 688例STEMI患者初次PCI后接受心血管磁共振成像的集合队列中，MVO与1年时较高的死亡率和心力衰竭相关。在初次PCI后7 d内测量的MVD与全因死亡率和1年内心力衰竭住院密切相关，MVD范围每增加1%，1年全因死亡率相对增加14%，1年心力衰竭住院率增加8%。然而，目前的研究只能证明关联，而不能证明因果关系。因此，MVD可为STEMI患者提供相关的预后信息，并可作为未来临床试验的终点[3]。

5 结论和前景

MVD在有心血管危险因素的患者中普遍存在，广泛的MVD导致次优再灌注，这预示着更大的梗死面积和更高的不良重塑风险，识别、减少和潜在逆转STEMI中的MVD是相当重要的。迄今为止，药物治疗一直是大多数研究的重点，不过，在替卡格雷被确定为针对CMD的潜在维持疗法之前，还需更多的数据支持。关于非药物治疗，压力控制间歇性冠状窦闭塞是一种新的治疗方法，在非随机研究中显示出了希望，这是一个未来需进一步评估的领域。此外，使用生理参数来确定高风险队列可能会有助于MVD治疗方案的发展。鉴于目前急性STEMI患者MVD的研究进展，不仅为MVD的评估和治疗提供新的见解，而且可预见，在不久的将来，针对这一重要疾病的最佳治疗将变得更加明确。然而，目前有关MVD的新兴治疗手段尚未得到有力的循证证据支持，仍需进一步探索和研究。