高同型半胱氨酸血症与结缔组织病合并心血管疾病

晏唯 张艺文 聂琼 吴镜

(1.西南交通大学医学院，四川 成都 610031；2.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院老年科，四川 成都 610031)

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一组与免疫反应相关的人体多器官多系统结缔组织的炎症性疾病，主要包括系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、贝赫切特综合征(Behcet syndrome，BS)、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)和干燥综合征等。CTD具有相似的临床特征，如多器官、系统受累(即皮肤、关节、肌肉、心、肾、造血系统和中枢神经等可同时受累)。其中，心血管疾病的高患病率、发病率及死亡率是CTD的一大特点。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种非必需的含硫氨基酸，主要来源于膳食中的必需氨基酸蛋氨酸。因为其化学性质与半胱氨酸相似，故称Hcy。在人体中，约有1/2的Hcy和甲基四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)的作用下转化为蛋氨酸和四氢叶酸[1]。在Hcy的代谢过程中，叶酸、维生素B12和维生素B6起着关键作用。当任何因素影响Hcy的代谢过程或参与该循环的关键辅助因子缺乏时，都会导致血清Hcy水平升高。人体内血浆Hcy的正常范围为5～15 μmol/L，当Hcy>15 μmol/L，就会发展成高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)。已知HHcy是心脑血管疾病的独立危险因素，其水平与心脑血管事件的风险呈正相关。而CTD常并发多种心血管疾病，且近年来很多的研究表明，患有SLE和RA等CTD的患者普遍存在Hcy水平升高的现象，因此有必要探讨HHcy和CTD并发心血管疾病的关系。现就HHcy和CTD并发心血管疾病的关系做一综述。

1 HHcy与CTD

近年来，在越来越多的研究中发现多种CTD患者Hcy水平升高。Sam等[2]进行了一项系统评价探究2 919例SLE患者和3 120例健康对照组之间的血清/血浆Hcy水平。结果发现SLE患者的Hcy水平显著高于健康对照组(P<0.001)。亚组分析显示：不同地区、不同人种、不同年龄段、不同疾病活动指数评分、不同病程以及不同体重指数的SLE患者Hcy水平均显著高于健康对照组。Zhang等[1]也发现SSc患者血清及血浆的Hcy水平高于健康对照组。此外，Sekiguchi等[3]也观察到在DM患者中存在Hcy水平显著升高的现象。

推断CTD中Hcy水平升高的原因可能是：(1)MTHFR是Hcy代谢过程中的关键酶，它的活性和其基因型有关。在多种CTD中MTHFR基因677位突变率显著高于正常人，有资料证实MTHFR基因677位C→T的突变会导致其活性明显降低[4]，从而不能有效地将叶酸转变为亚甲基四氢叶酸，影响Hcy再甲基化生成甲硫氨酸，导致Hcy累积过多。(2)多种因素共同作用导致血清叶酸和维生素B12水平低下，它们的缺少会导致Hcy代谢的障碍，从而导致血浆Hcy水平升高。例如，部分CTD患者会服用免疫抑制剂甲氨蝶呤，甲氨蝶呤是二氢叶酸酶抑制剂，可阻断外来叶酸转变为四氢叶酸，导致叶酸缺乏[5]。此外，慢性风湿病患者由于自身免疫机制和营养不良也会导致体内维生素B12以及叶酸缺乏。(3)当CTD损害累及肾脏时，会导致Hcy排泄障碍，从而导致血浆Hcy水平的升高。

2 HHcy和心血管疾病

心血管疾病是严重危害人类健康的常见病，有高患病率、高致残率和高死亡率的特点，并且随着老龄化的趋势，心血管疾病患者越来越多，已成为影响中老年人群身心健康和生活质量的重大疾病。研究发现HHcy在心血管疾病患者群中普遍存在，同时影响多种心血管疾病的发生发展，包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、心房颤动(atrial fibrillation，Af)、冠心病(coronary heart disease，CHD)以及心力衰竭(heart failure，HF)等。通过流行病学发现，血浆Hcy水平持续升高是发生AMI的一个危险因素；而对于Af，有研究[6]指出HHcy参与Af的发生、发展、预后及复发，尽管目前关于Hcy影响Af的确切发病机制尚不清楚，但已有的研究[7]认为Hcy可能通过参与氧化应激和炎症反应，诱导心房肌细胞离子通道电重构和心房结构重构等参与Af的发生发展；在CHD的研究中，Hcy水平是CHD的危险因素，Hcy与冠状动脉病变严重程度呈正相关关系，例如，Liu等[8]对148例CHD患者和120例对照组进行回归分析，发现Hcy是CHD的独立危险因素；而在对HF的很多研究[9]中，发现HF患者血浆Hcy水平随着心脏功能受损的严重程度逐渐增加，在一项对108例HF患者的随访研究[10]中发现，HHcy患者的3年生存率为37%，而正常Hcy患者的3年生存率为73%，这也提示HHcy可能和HF患者的预后有关。

HHcy的致病机制可能是：(1)损伤血管内皮细胞，刺激血管平滑肌细胞增殖，加快动脉粥样硬化进展；(2)氧化修饰低密度脂蛋白，降低高密度脂蛋白水平，诱发血脂代谢异常；(3)促进血小板活化聚集，增强凝血功能，导致血栓形成；(4)干扰DNA甲基化过程，异常调控基因表达；(5)促进炎性细胞因子表达，参与一系列炎症反应；(6)直接损害心肌细胞的功能和存活[7]。其中内皮功能损伤可能是Hcy导致心血管疾病发生发展的关键[11]。

3 HHcy与CTD并发心血管疾病

越来越多人认识到心血管疾病是SLE、RA等CTD患者死亡的主要原因。通过临床观察发现CTD患者并发心脑血管疾病的风险极高，其中以动脉粥样硬化类疾病为主。已知HHcy在SLE、RA等CTD中普遍存在，且HHcy可能导致其心血管疾病患病率和死亡率增高[12-13]。Tsai等[12]在一项研究中提出SLE患者心血管疾病发生风险较高，HHcy可能是导致这一现象的原因之一；此外，Sonawane等[13]也在研究中表明RA患者并发心血管疾病死亡率较高，与血浆Hcy水平升高有关。下面将探讨HHcy和多种CTD并发心血管疾病的关系。

3.1 HHcy与SLE并发心血管疾病

SLE患者的死亡率呈双峰型，其中第二个高峰主要是动脉粥样硬化引起的[14]。目前，流行病学研究[15]已确定SLE患者并发动脉粥样硬化与HHcy有关，HHcy是SLE患者并发心血管疾病的一个独立危险因素。HHcy主要通过增强血管内皮细胞氧化应激、增加血管壁胶原合成、刺激平滑肌细胞增殖以及促进血小板的活化聚集等导致动脉粥样硬化加速和血栓形成，同时也有研究[16]通过小鼠实验发现HHcy能诱导B细胞增殖，血浆免疫球蛋白G水平升高，免疫细胞的过度激活从而加速动脉粥样硬化病变的形成。此外，Roman等[17]还发现SLE患者动脉粥样硬化进展随Hcy水平升高而增加，且Hcy水平与动脉粥样硬化进展独立相关。

3.2 HHcy与RA并发心血管疾病

RA不仅会影响患者的关节功能，最终导致关节破坏、关节功能受损和身体残疾，还会减少患者的预期寿命5～10年，造成这种不良预后的一个重要原因是动脉粥样硬化加速和心血管并发症[18]。大量的研究表明，HHcy是造成RA患者加速性动脉粥样硬化的一个重要影响因素。例如，有研究[19]提到RA患者血浆Hcy水平和颈动脉粥样硬化密切相关，随着颈动脉粥样硬化斑块的发展，Hcy水平也逐渐升高；同时Landewé[20]等的回顾性队列研究结果显示甲氨蝶呤可能促进已有动脉粥样硬化的RA患者的动脉硬化进展，也进一步说明RA患者并发心血管疾病可能与HHcy有关。目前有研究[21]表明Hcy能增强自由基的合成，从而导致血管内皮损伤，并且增加血管收缩性血栓烷的合成。此外，Hcy通过诱导单核细胞增殖加剧炎症[18]，还能通过增加黏附分子的表达来加速动脉粥样硬化，在Hofmann等[22]研究的小鼠实验中就发现，Hcy升高时，小鼠体内血管细胞黏附分子-1和组织因子的表达升高，对小鼠进行维生素B6、维生素B12和叶酸补充后，Hcy水平降低，同时血管细胞黏附分子-1和组织因子的表达也受到抑制。

3.3 HHcy与其他CTD并发心血管疾病

4 小结

综上所述，已知多种CTD中普遍存在HHcy，叶酸和维生素B12的缺乏与MTHFR基因的677位突变等多种原因共同作用导致了HHcy的产生，并且HHcy与CTD患者并发心血管疾病尤其是动脉粥样硬化密切相关，HHcy可能导致CTD患者并发心血管疾病的发生率和死亡率增加，但目前还不清楚HHcy在CTD并发心血管疾病中的影响及具体机制，未来将进行进一步的探索，为CTD并发心血管疾病的防治提供相应的证据。