自噬与心肌重构研究进展

杨伟 苗立坤 陈章荣

(1.漯河市中心医院，河南 漯河 462000；2.贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550000)

心肌重构是心脏在正常状态或疾病进展过程中的一个动态适应的过程，包括心脏结构、尺寸、质量、形状和功能的改变。许多心脏疾病如高血压、冠心病等都可引起心肌重构，最终导致心力衰竭。自噬是一种区别于凋亡的程序性细胞死亡方式，是细胞消化自身细胞器和内容物的一种生命现象。细胞可通过自噬对受损的细胞器和异常的蛋白质等细胞内容物进行分解，并循环利用[1]。自噬可通过清除衰老的细胞器及破坏的蛋白质，来维持心脏功能与形态，对心脏起到保护作用[2]。研究[3]发现自噬参与心肌重构的发病过程，在心肌肥厚、心力衰竭、心肌梗死后心肌重构、心肌纤维化等一系列心脏疾病中扮演着重要角色，但其作用机制仍不清楚，因此深入研究自噬在心肌重构发生发展中的作用显得尤为重要。

1 概述

1.1 自噬的分类

自噬(autophagy)一词源于希腊语中的auto(自我)和phagy(吞噬)，意为自体吞噬，近年来成为研究的热门。正常生理过程中，自噬通过消除不健康的细胞器、蛋白质聚集物和入侵的病原体，促进细胞成分的循环，产生能量，用于细胞更新和稳态调节。根据细胞内物质运送到溶酶体的方式不同，可将自噬分为三个类型：(1)大自噬：内质网或者线粒体来源的单层或者双层膜包裹细胞质中可溶性大分子形成自噬体，与溶酶体形成自噬溶酶体，释放溶酶体酶降解相应底物；(2)小自噬：溶酶体膜自身发生内陷，直接吞噬细胞质内容物并将其降解，此过程不会形成自噬体。(3)伴侣介导的自噬：伴侣蛋白协助蛋白底物通过溶酶体膜降解，此过程降解蛋白具有选择性[4]。

1.2 自噬相关基因及自噬过程

自噬基因最初在酵母基因筛选中被发现，目前有超过30多个自噬相关(Atg)基因在小鼠和哺乳动物细胞模型中被证实。细胞自噬过程包括：自噬诱导、自噬体形成、自噬体延伸、自噬体成熟和自噬体裂解[5]。当机体营养缺乏时，作为细胞内营养状况的传感器，雷帕霉素靶蛋白复合物1受到抑制，使 Atg13去磷酸化后并与Atg1结合，形成的Atg1复合物与Vps34(PI3K)-Atg6(Beclin-1)复合物一起介导膜泡的成核，促进自噬体结构形成，在泛素活化酶E1和E2的作用下，自噬体结构伸展扩张，最后自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，在溶酶体水解酶的作用下降解，产生氨基酸及部分蛋白，为细胞提供营养和能量[2]。

2 自噬与心肌肥厚

心肌肥厚代偿是一种适应性反应，可增加心肌收缩力，维持心输出量。越来越多研究[6]发现自噬在心肌肥厚过程中扮演重要角色，自噬可通过增加蛋白质降解，减少心肌细胞肥大，拮抗心室肥厚，当心脏生理水平自噬活性降低时，心肌细胞内蛋白质异常聚集，导致心肌肥大。作为自噬调节的关键蛋白Atg5，调控自噬小体形成，研究[7]发现Atg5缺失的成年小鼠，心脏自噬明显减弱从而出现心肌肥厚、收缩功能障碍等。上述研究均表明自噬在心肌肥厚过程中起一定保护作用，可有效抑制心肌肥厚。但也存在相反的结论，自噬过表达，小鼠可自发出现心肌肥大，这可能与自噬水平升高有关[8]。同样在Beclin-1过表达的转基因小鼠模型中，自噬活性显著增强并出现病理反应：如心肌肥厚，收缩功能降低，小鼠的早期死亡率升高[9]，这表明自噬对心肌肥厚可能是不利因素。自噬在心肌肥厚中的相反的作用，与诱发原因、疾病损伤程度及自噬水平不同有关，生理水平的自噬在心肌肥厚中起到保护作用，但是过度自噬反而会加重心肌肥厚，仍需要进一步研究。

3 自噬与心力衰竭

心肌重构是心力衰竭中重要的病理生理阶段，是心肌凋亡、心肌肥大和心肌纤维化共同作用的结果[10]。研究发现在心力衰竭过程中存在自噬激活，Andres等[11]通过研究扩张型心肌病患者的心脏，发现自噬小体形成与慢性心力衰竭更好的预后呈正相关，证实了自噬在心力衰竭中的保护作用。但是也有研究证实自噬在心力衰竭中发挥致病作用，Lu等[12]在阿霉素诱导的心力衰竭大鼠模型中，应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤后，发现大鼠Beclin-1表达降低，伴随心肺血流动力学改善，推测自噬在心力衰竭中发挥致病作用。鉴于相反的结论，目前自噬在心力衰竭发生发展过程中是上调还是下调，发挥有利还是有害的作用，尚有分歧，有观点认为生理水平的自噬对心力衰竭起到保护作用，超生理水平的自噬是导致心肌细胞死亡、细胞丢失，最终引起心力衰竭的原因[13]。在自噬相关的动物实验中也证实了生理水平的自噬和超生理水平的自噬与心力衰竭的相关性，主动脉弓缩窄的小鼠，自噬在最初(主动脉弓缩窄后1周)抑制心肌肥大，但随着慢性心力衰竭的发展(主动脉弓缩窄后4周)，微管相关蛋白轻链3-Ⅱ水平增加，自噬增加超过了基础水平，从而加重心力衰竭[7]。这表明生理水平自噬在正常心功能和结构中的保护作用，超生理水平的自噬在病理性心肌重构和在收缩期心力衰竭的发展中的促进作用。有学者推测：心肌肥厚发生过程中，早期压力超负荷导致心肌代偿性肥厚，自噬水平短暂下调，此时自噬起保护作用，晚期心脏失代偿，自噬活性上调，此时自噬起损伤作用[14]。因此，从肥厚性心脏向衰竭性心脏的过渡过程中过度自噬会产生有害的影响，但是自噬在慢性心力衰竭中的作用尚未完全明确，需要更多的研究。

4 自噬与心肌梗死后心肌重构

心肌梗死后的心肌重构是心力衰竭最重要的病因。研究发现大鼠心肌梗死模型中，在急性期和亚急性期均存在自噬增强，存在自噬体标志物微管相关蛋白轻链3-Ⅱ表达上调[15]。Feng等[16]在大鼠急性心肌梗死后第2周和第4周检测到大鼠的自噬水平变化，发现大鼠心肌细胞自噬呈一个动态的过程，心肌梗死后第2周自噬呈自适应性增加，随着时间的增加，自噬水平逐渐下降，且心肌损伤程度逐渐恶化，在体外细胞实验中，当抑制自噬后，损伤和细胞凋亡显著增加。适应性自噬是急性心肌梗死后心肌细胞免受损伤的一个重要机制。也有研究发现大鼠心肌内过表达miR-99a，通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号途径，增加自噬，减轻心肌重构，改善急性心肌梗死后心功能。表明自噬的激活具有保护作用，进一步上调自噬是减轻心肌重构的重要治疗靶点[17]。

5 自噬与心肌纤维化

心肌纤维化是心肌细胞外基质的网状沉积，是心肌重构的重要内容。临床常见疾病如冠心病、高血压、扩张型心肌病、肥厚型心肌病及心肌炎等均可引起心肌纤维化，心肌纤维化与心功能不全和心律失常的风险增加直接相关[18]。自噬作为一种区别于凋亡的程序性细胞死亡方式，在成纤维细胞的心肌重构中起关键作用，最近的证据表明，自噬可能通过激活成纤维细胞，促进心肌纤维化，在大鼠心肌梗死模型中，心肌成纤维细胞中转化生长因子-β增加促进心肌纤维生成，与自噬标志物的上调相关[19]。也有研究[20]证实作为自噬调节信号通路：雷帕霉素靶蛋白信号途径在促纤维化生长因子和成纤维细胞激活中起重要作用。另一项研究[21]发现，在大鼠心脏压力过载的模型中，自噬增加与主动脉弓缩窄后的纤维化的减少相关。

6 自噬与心肌重构的治疗

6.1 雷帕霉素

雷帕霉素属于大环内酯类免疫抑制剂，是自噬的关键调节因子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂，在大鼠心肌梗死后心力衰竭模型中，予雷帕霉素治疗后，大鼠心功能明显改善，其可通过促进自噬，抑制心肌细胞凋亡及心肌重构[22]。也有研究[23]发现雷帕霉素可通过激活自噬，改善主动脉狭窄、心肌梗死、血管紧张素Ⅱ等诱导的心肌肥厚，从而改善心功能。临床中使用雷帕霉素、西罗莫司和依维莫司作为药物涂层支架的药物，即为获准的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，已在实验模型中被用于增强自噬作用。在未来临床工作中，雷帕霉素为预防和治疗心肌肥大、心肌重构提供了一个新思路。

6.2 二甲双胍

二甲双胍是一种通常用于早期治疗糖尿病的药物，可增加OVE26糖尿病小鼠的单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶水平和自噬，预防心肌病的发生[24]。此外，在心肌梗死后慢性心力衰竭的大鼠模型中，发现二甲双胍可保留心脏功能，改善心肌梗死后的心肌重构[25]。不仅如此，一项关于二甲双胍治疗心力衰竭研究的荟萃分析发现，二甲双胍可有效降低心力衰竭患者的发病率和死亡率[26]。上述研究表明在一定条件下，二甲双胍可通过增强心肌细胞自噬，减轻心肌重构，改善心力衰竭。

6.3 肾素-血管紧张素

血管紧张素Ⅱ是一个由8个氨基酸组成的寡肽，在心室肥大与心力衰竭的发病机制中起着重要作用。血管紧张素Ⅱ广泛参与了心血管系统的自噬过程，血管紧张素Ⅱ能够通过自噬加重细胞的肥大、纤维化等，是心力衰竭发病过程中的重要机制[27]，临床上如缬沙坦可以选择性阻断血管紧张素Ⅱ与血管紧张素1型受体结合，却不影响血管紧张素2型受体，可以通过下调过度的自噬性细胞死亡来保护心肌细胞，改善心肌重构。

7 小结

自噬是一个复杂而又严格调控的过程，在细胞稳态中起着重要的作用。大量研究为自噬揭开了神秘面纱，正常状态下的自噬对维持体内平衡至关重要，自噬参与了心肌重构的发生发展过程。心肌细胞的自噬失调与多种心血管疾病有关，但是过度的激活也可能是有害的。自噬在治疗心肌重构中具有巨大的潜力，未来的研究对自噬不同靶点的调控也许是治疗心力衰竭、逆转心肌重构的新方法，为提高心力衰竭患者生存率提供了新的思路和方向。