肿瘤心脏病康复

关晴 余陆娇 张子新

(1.中国医科大学附属第一医院老年医学科，辽宁 沈阳 110001；2.中国医科大学附属第一医院心血管内科，辽宁 沈阳 110001)

肿瘤和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是目前全球发病率和死亡率最高的两大类疾病[1]。随着肿瘤治疗的发展，肿瘤患者生存率明显增加，肿瘤也逐渐成为一种慢性病，然而，许多肿瘤患者在肿瘤治疗期间及结束后发生CVD的风险显著增加[2-3]。

从1968年首次报道蒽环类药物引起心律失常和心力衰竭后，抗肿瘤治疗引起心血管毒性的报道层出不穷，常见的有大剂量胸部放疗、蒽环类药物(如阿霉素)、抗代谢类药物(如氟尿嘧啶和卡培他滨)和分子靶向药(如曲妥珠单抗)等[3]。肿瘤治疗相关心血管毒性包括心功能不全、冠状动脉性心脏病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压以及其他CVD[4]。肿瘤治疗期间心血管风险评估及监测、心血管并发症治疗及长期管理，催生了一门新兴交叉学科的出现——肿瘤心脏病学。心脏康复(cardiac rehabilitation，CR)作为CVD治疗的基础，也逐渐在肿瘤心脏病学中崭露头角。

1 肿瘤心脏病康复的定义

CR是一项包括健康教育、药物优化、健康饮食、运动处方和心理调节等多方面的综合康复计划和长期管理项目[5]。CR目前已成为国际上CVD的标准治疗，被各个国家指南作为Ⅰ类推荐广泛应用于CVD的治疗和长期管理。然而，肿瘤治疗相关的心血管并发症的治疗目前缺少大型的循证医学研究数据，作为标准治疗的CR，在肿瘤心脏病领域应用的研究更是少之又少。

肿瘤康复目前已出现在了国内和国际的部分肿瘤诊治指南中，但主要涉及身体功能的物理康复，包括淋巴水肿、疼痛、性功能、睡眠障碍和健康生活方式等[6-7]。对于CVD高危患者进行CR，可预防肿瘤治疗相关的心血管并发症产生，将CR与肿瘤康复结合势必可改善肿瘤患者的预后。2019年美国心脏协会发布了CR在肿瘤心脏病学领域的共识性文件，首次引入了“肿瘤心脏病康复(cardio-oncology rehabilitation，CORE)”的概念，CORE作为CR的一部分，主要针对高危心血管风险患者接受肿瘤治疗和肿瘤幸存者后续心血管风险管理[8]，正式得到广泛的认可。

2 肿瘤患者CR有效性的证据

心肺适能是全球公认的心血管功能评估指标，主要用最大摄氧量来评价。肿瘤患者不仅遭受来自肿瘤本身的打击，还有手术、化疗和放疗等带来的机体功能的下降。短期抗肿瘤治疗也能导致心肺适能迅速下降，研究[3，8]发现各种抗肿瘤治疗能使患者心肺适能降低5%～26%，且可持续到治疗结束后数月，有些也不一定能完全恢复。运动锻炼是提高心肺适能的最有效方法，也是CR的最重要组成内容，对于非肿瘤患者，运动训练能有效提高心肺适能，降低心血管死亡风险，减轻相关症状，提高机体功能[5]。

多项针对乳腺癌患者的长期随访研究和meta分析显示，增加体力活动可增加最大摄氧量，明显减少心血管事件和CVD死亡率[9-12]。Scott等[13]进行的一项纳入15 450例肿瘤患者随访10年的大规模回顾性研究发现，高体力活动水平能降低肿瘤患者全因死亡率、肿瘤复发率和其他预后指标。因此，肿瘤诊治的指南均推荐肿瘤患者增加体力活动、减少久坐。

尽管已有很多观察性或回顾性研究证实增加体力活动能降低肿瘤患者心血管风险，改善肿瘤患者预后，但运动处方对于肿瘤患者预后的研究不多。已有不少将心肺适能和危险因素作为替代心血管事件的研究终点的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，这些研究为运动处方对于肿瘤患者的可行性和有效性提供了依据。自1989年起，一系列RCT研究[14-19]均发现，运动处方可有效提高接受抗肿瘤治疗患者的最大摄氧量，改善血管内皮功能，降低Framingham风险评分，改善胰岛素抵抗等。其中，不仅包括实体肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌等，也有血液肿瘤，如淋巴瘤等，均可从监督运动锻炼及居家运动中获益。针对高危CVD风险或合并CVD的肿瘤患者的RCT研究[20]也都显示了运动康复的有效性。然而，也有部分研究未得出运动锻炼有效性的结果，运动处方并未明显改善患者的最大摄氧量[21-22]，结果差异可能源于方法学不同或某些抗肿瘤治疗的长期持续的作用。另外，并不是所有肿瘤患者对于运动锻炼的耐受度都很高[23-24]。

总之，大多数研究的结果都支持运动锻炼可提高抗肿瘤治疗后的心肺适能，运动锻炼可降低肿瘤患者心血管风险已逐渐成为一项被广泛接受的共识，而且锻炼对于大多数肿瘤患者来说是安全并且可耐受的。目前的研究终点集中在最大摄氧量即心肺适能这一间接反应心血管风险的指标，而且大多数RCT研究规模较小，随访时间也较短，因此还缺乏大规模循证医学证据支持运动锻炼能改善肿瘤患者的心血管指标和降低死亡率。

3 肿瘤患者CR的推荐

已知肿瘤和CVD有着共同的危险因素，这些危险因素均会增加肿瘤患者心血管的风险，心血管危险因素也是肿瘤相关心血管事件的强预测因子[25]。对比无肿瘤病史的人群，肿瘤患者有2个以上心血管危险因素的，CVD风险和全因死亡率明显增高[26]。CR不仅是运动处方，还包括对CVD危险因素的管理和控制，对肿瘤治疗相关的CVD有重要的作用。

目前仅有2017年美国临床肿瘤学会发布的《成人癌症幸存者心功能障碍的预防和监测临床实践指南》和2019年美国心脏协会发布的《肿瘤心脏病康复对肿瘤患者及幸存者心血管结局的管理指南》两部共识性文件。这些指南为全球肿瘤患者心血管损害的预防和监测提供了临床实践指导和参考依据，包括如何识别高危心血管风险的肿瘤患者，以及CR在肿瘤治疗相关的心血管并发症防治中的应用[8，27]。根据上述两部共识，将CORE的具体实施内容进行简单阐述。

3.1 识别

有心血管危险因素的高危患者和接受有明确心血管毒性抗肿瘤治疗的患者，如大剂量化疗或放疗等，能明显从CORE中获益，这类患者应及时转诊到CR。CORE不限制具体的开始时间节点，可在肿瘤治疗前、中、后的任意时期，只要患者有高危心血管风险，肿瘤医生、心血管医生或家庭医生都可立即转诊给CORE团队进行评估。

例如：(1)使用大剂量蒽环类药物(多柔比星≥250 mg/m2)、大剂量(≥30 Gy)胸部放疗，或低剂量放疗加低剂量蒽环类联用；(2)低剂量蒽环类药物或曲妥珠单抗，合并有2个或2个以上心血管危险因素，年龄>60岁，或有CVD；(3)应用低剂量蒽环类药物后续用曲妥珠单抗[27]。

3.2 评估及综合管理

对需进行CORE的患者进行综合评估，进行详细的病史采集和体格检查，根据CORE的内容(表1)包括一般情况、营养状态、体重、血压、血脂、血糖、心理和生活质量评分(quality of life score，QoL)，然后给予综合干预意见及制定运动处方。

3.2.1 患者一般情况评估

CR工作人员应收集目前及既往抗肿瘤治疗方案，了解潜在的不良反应和心血管毒性风险。由于肿瘤疾病本身或治疗相关的衰弱，骨骼肌肉、淋巴水肿、神经系统或认知问题，骨密度降低等，使得运动锻炼受限，应评估身体整体功能状态，选择合适的运动项目，骨骼肌肉损伤的需咨询物理治疗师进行针对性康复，并根据康复情况及时调整运动方案。检查血常规，对于贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的患者，根据病情需限制活动；完成心肺功能评估，尽可能进行心肺运动试验，若病情不允许可选择6分钟步行试验。

3.2.2 营养和体重管理

测量身高、体重、腰围和体成分，进行营养评估，筛查体重减轻、肌肉流失和肥胖等影响疾病预后的因素，参考肿瘤针对性营养推荐，保证营养均衡[8，10]。

3.2.3 危险因素的管理

积极管理患者的血压、血糖、血脂和戒烟情况。检查有无导致血压升高的抗肿瘤药物，如血管内皮生长因子信号通路抑制剂；根据指南设定降压目标，对高血压患者定期评估降压方案和用药依从性。参考最新血脂指南设定血脂目标，如果使用他汀类药物治疗，也需注意现用药物与他汀类药物是否存在药物相互作用。

3.2.4 运动训练指导

根据患者整体评估情况，参考美国运动医学会针对肿瘤心脏病患者运动康复的指南，制定个性化运动处方(包括有氧训练、抗阻训练、热身和冷身，以及柔韧性训练、强度、运动量)。由于不同肿瘤治疗的类型和治疗持续时间均不相同，CORE的训练类型和时间也各不相同，开始运动康复的最佳时间由治疗和症状决定。运动过程中记录锻炼相关的症状和体征，尤其是呼吸困难、下肢疼痛和乏力等。尽管在肿瘤治疗期间和治疗结束后，锻炼对于患者来说总体是安全的，但均一化的运动处方并不适合所有肿瘤患者，训练项目应该根据所患肿瘤类型和患者情况进行个体化制定。

3.3 安全性评估

肿瘤患者中的运动训练无明确的禁忌证定义，对于重症患者可从增加体力活动为开始，尽量在医学监督下进行锻炼。一般认为，绝对禁忌证包括中重度心绞痛、晕厥、紫绀和严重低氧血症等。相对禁忌证包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、高血压、静息时心动过速和心血管相关症状(包括胸痛、乏力和气短)[28]。肿瘤治疗过程中，若无绝对禁忌证，也应限制肿瘤患者的锻炼项目，可根据患者一般状态和综合评估结果，由医生和治疗师选择合适的锻炼项目。

4 小结和展望

从2012年中国《冠心病康复与二级预防专家共识》发布以来，指南历经多个版本，CR也在中国逐渐发展，但指南主要针对CVD患者，并未特殊针对肿瘤患者的部分。尽管肿瘤患者的综合治疗现在也越来越受到重视，也都开展了肿瘤多学科诊疗模式。而且中国乳腺癌的诊治指南里也分别有运动康复和心脏毒性监测的指导意见[8]，但CORE在国内目前还是空白。CORE团队作为集患者评估、危险因素管理、运动康复、营养支持和患者教育等治疗的综合康复团队，已备受期待。

随着对肿瘤相关的心血管毒性的认识逐渐加深，尤其是肿瘤治疗相关的心血管不良反应已成为了心脏科医生和肿瘤科医生的共同难题。CR作为CVD二级预防的重要组成部分，其在肿瘤心脏病学的应用才刚开始起步。在保证患者安全性和耐受性的前提下，如何根据患者状态和肿瘤类型为患者制定个性化运动方案将是对CORE团队的挑战。