经导管主动脉瓣置换术后抗栓治疗进展

张木馨 李丽英 阮海燕，3 何森

(1.四川大学华西医院心血管内科，四川 成都 610041；2.四川大学华西医院龙泉医院心血管内科，四川 成都 610100；3.成都市双流区中医医院心血管内科，四川 成都 610200)

经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)又称经导管主动脉瓣植入术，是指将组装完备的人工生物主动脉瓣经导管植入到病变主动脉瓣处，在功能上完成主动脉瓣的置换[1]。TAVR近年来成为了主动脉瓣狭窄患者治疗的重要方案，其治疗效果与外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)相似，但创伤较小，近年来应用越来越广泛，从主要应用于严重主动脉瓣狭窄的高危患者、老年患者，现已将应用范围逐步扩大到中低风险患者、年轻患者[2]。与其他经导管手术相似，TAVR器械的植入存在不可避免的潜在血栓风险[3-4]；为避免血栓形成，口服抗栓药物则可能导致出血风险增加[5-6]。

与经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)不同，作为一个相对新的手术方式，TAVR术后血栓及出血风险评估尚缺乏明确的循证医学证据；由于患者群体、疾病类型、植入器械类型、血栓形成及出血机制等都存在固有差异，将PCI术后抗栓治疗证据推广到TAVR领域是不恰当的。同样，TAVR与传统的SAVR也存在不同。Chakravarty等[7]研究提示：TAVR后的抗凝与不良结局之间无独立关联，而SAVR后的抗凝与卒中显著减少相关。2021年欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲心胸外科协会(EACTS)心脏瓣膜病管理指南推荐：外科手术植入生物瓣膜后，对于有其他抗凝指征的患者，应考虑长期使用口服抗凝药物(oral anticoagulant，OAC)；对于无抗凝指征的患者，在主动脉生物瓣膜植入术后的3个月内，应考虑使用低剂量阿司匹林(75～100 mg/d)或使用维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)[8]。鉴于此，笔者团队针对TAVR术后抗栓治疗做综述分析。

1 TAVR术后缺血及出血事件

TAVR患者血栓和缺血事件主要包括脑卒中、心肌梗死(myocardial infarction，MI)，可在TAVR术后早期或长期随访过程中发生，从而影响患者的预后，是抗栓治疗决策的重要影响因素；此外，TAVR患者也存在出血倾向，包括围手术期出血及长期抗栓治疗相关的出血。目前数据显示TAVR术后发生血栓形成及出血比预期更常见。

脑卒中是TAVR的常见的缺血并发症。胸外科医师协会-美国心脏病协会导管瓣膜治疗注册研究(STS-ACC TVT Registry)[9]2011～2019年共入选登记了276 316例接受TAVR的患者数据，结果提示：术后30 d脑卒中发生率2.3%。PARTNER 3试验[2，10]随访2年后的结果显示：脑卒中发生率在TAVR组与SAVR组之间无显著差异(2.4% vs 3.6%，P=0.280)，但TAVR组瓣膜血栓形成的发生率显著高于SAVR组(2.6% vs 0.7%，P=0.020)。此外，Mentias等[11]纳入142 845例患者研究TAVR术后MI等急性冠脉综合征的整体发生情况，结果显示6 741例(4.7%)患者在出院中位时间297 d后因急性冠脉综合征入院。对比TAVR及SAVR，TAVR术后180 d内急性MI发生率稍高于SAVR术后(1.59% vs 0.72%，P<0.001)[12]，但也有研究[13]显示MI发生率在TAVR组和SAVR组之间无显著差异：平均随访72周(RR=1.28，95%CI0.52～3.17，P=0.59)，平均随访104周(RR=2.43，95%CI0.48～12.29，P=0.28)。总的来说，MI发生率较低，且绝大多数合并冠状动脉疾病的患者在TAVR前病情稳定，TAVR后的MI风险主要由于技术原因以及因同时存在冠状动脉疾病行PCI所致。

TAVR术后也易发生出血事件，STS-ACC TVT Registry研究[9]提示TAVR术后整体出血事件发生率为1.2%～2.3%。大多数出血发生在前30 d内，即早期出血，多为穿刺部位出血，主要与穿刺位置、导管通路大小等因素有关[14-15]；而晚期出血则可能与合并症以及抗栓药物等相关[5]，如ARTE研究[16]提示使用双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)的患者在重大或危及生命的出血事件发生率方面明显高于单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)(10.8% vs 3.6%，P=0.038)。对于晚期出血的类型，有研究[5]提示胃肠道出血并发症(40.8%)系最常见的晚期出血类型，此外还包括神经系统并发症(15.5%)和创伤性跌倒(7.8%)。

2 TAVR术后抗栓治疗方案

2.1 无抗凝药物适应证的TAVR患者

针对无OAC指征的TAVR术后患者，考虑使用SAPT或DAPT或OAC治疗方案。根据POPular RCT试验A队列[17]通过在一项随机对照试验中，将TAVR术后且无长期抗凝适应证的患者按1:1比例分为亚组，分别接受阿司匹林单用或阿司匹林+氯吡格雷治疗3个月，结果提示与DAPT相比，SAPT可显著降低出血风险0.57(95%CI0.42～0.77，P=0.001)，同时未增加患者的心血管原因死亡、缺血性卒中或MI风险(SAPT vs DAPT：9.7% vs 9.9%)。TAVR后SAPT(SAT-TAVI)研究[18]表明，TAVR手术可在不使用DAPT的情况下进行，且不会增加心血管疾病发病率和全因死亡率。ARTE研究[16]将TAVR术后行DAPT与SAPT的患者进行随机对照试验，提示SAPT降低了死亡事件风险及出血风险，但不增加MI或脑卒中的风险，SAPT相对DAPT来说，倾向于减少TAVR术后主要不良事件的发生。此外，TAVR后利伐沙班的对照试验，即伽利略(GALILEO)研究[19]通过每日10 mg的利伐沙班以提供一定的抗凝水平，用于评估在无明确抗凝指征的患者TAVR术后，利伐沙班为基础的抗凝治疗与抗血小板为基础的治疗的有效性和安全性；结果发现，与抗血小板为基础的治疗策略相比，利伐沙班为基础的治疗策略在血栓栓塞并发症、出血风险及死亡率等方面更高。目前还有试验结果尚未公布的ADAPT-TAVR试验[20]，它比较了依度沙班和DAPT策略的有效性和安全性，评估了两种治疗方案在TAVR术后预防小叶血栓形成和脑栓塞方面的潜在作用。上述临床试验表明，对于普通TAVR且无抗凝指征的患者，SAPT方案或优于DAPT及OAC方案[21]。

此外，上述无OAC指征的TAVR术后患者，某些在TAVR术前短期内或TAVR手术同期进行了PCI治疗，依据《2017ESC/EACTS指南：冠心病双联抗血小板治疗》及2021年ESC及欧洲经皮心血管介入学会共识文件[22-23]：慢性冠脉综合征及急性冠脉综合征的患者，在植入冠状动脉支架后建议分别予6个月、12个月DAPT，但多数TAVR术后患者存在高出血风险，建议分别缩短至1～3个月、3～6个月DAPT。

2.2 有抗凝适应证的TAVR患者

针对有抗凝适应证的TAVR术后患者，可考虑单用OAC或SAPT+OAC或DAPT+OAC等治疗方案；但因DAPT+OAC出血风险过高，一般情况下不推荐三联治疗方案。JACC:CardiovascularInterventions发表的一项观察性研究[24]发现，在有抗凝适应证的TAVR术后患者中，相比VKA+SAPT联合用药组，单用VKA可显著降低患者的总出血风险，且单用VKA组并未明显增加全因死亡、心血管死亡及缺血性卒中风险。此外，POPular RCT试验B队列[25]提示：相比新型口服抗凝药物(new oral anticoagulant，NOAC)联合氯吡格雷组，单用NOAC组人群的出血风险降低37%，且未增加心血管死亡、脑卒中等风险(13.4% vs 17.3%)。

然而，2021年5月发表的亚特兰蒂斯(ATLANTIS)研究[26]评估了以阿哌沙班为基础的治疗策略与其他标准治疗策略(如VKA、SAPT及DAPT等)相比在降低TAVR术后血栓栓塞和出血并发症风险方面的优越性；研究表明：在TAVR术后患者中，阿哌沙班尽管可降低瓣膜血栓的风险，但其同时增加了出血等死亡风险，并未取得显著的心血管事件获益，其疗效并未优于华法林或抗血小板组。此外，ENVISAGE-TAVI AF研究[27]对TAVR术后的持续性心房颤动和新发心房颤动患者使用NOAC或VKA的疗效差异进行了研究，评估了依度沙班与VKA对临床净不良事件的影响，包括综合全因死亡、MI、缺血性卒中、全身血栓栓塞、瓣膜血栓和大出血。结果提示在TAVR术后的心房颤动患者中，依度沙班的主要疗效结局不劣于VKA，但是，主要由于依度沙班组胃肠道出血较多，依度沙班在大出血率方面未能通过非劣效性检验，试验尚在进行中，结果即将揭晓[28]。

综上所述，对于有抗凝适应证的TAVR术后患者，单用OAC为目前首选治疗方案，但不同的OAC其治疗效果及安全性方面还需进一步开展随机对照临床研究来评估。

2.3 TAVR术后瓣膜血栓形成

TAVR术后低密度小叶增厚(hypoattenuated leaflet thickening，HALT)和小叶运动减少使得亚临床小叶血栓形成较为常见。2015年Makkar等[29]第一次报道了TAVR术后DAPT下的亚临床小叶血栓形成，表现为计算机断层扫描下的HALT和小叶运动减少，最终可能形成增加跨瓣压力阶差的状态。PARTNER 3研究[10]证实，TAVR术后30 d HALT发生率为10%，术后1年其发生率增加到24%。

有研究[29]证实，使用华法林抗凝而非抗血小板药治疗，有效地预防和治疗了小叶血栓形成。但关于HALT是否增加血栓栓塞发生风险，目前尚存争议；此外，TAVR术后是否需常规行计算机断层扫描以识别HALT，也有待更多研究以证实。

3 TAVR术后抗栓治疗方案的共识推荐

随着近年来TAVR术后抗栓临床试验结果的揭晓，目前国内外专家共识的推荐如下。

《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识(2020更新版)》[1]认为：总体上，应权衡患者血栓风险和出血风险制定个体化方案。一般情况下，予以DAPT 3～6个月后(通常为阿司匹林100 mg，1次/d，联合氯吡格雷75 mg，1次/d)，终身SAPT(通常为阿司匹林100 mg，1次/d)；对于发现有瓣膜血栓者，以及部分合并其他抗凝适应证的患者，予单纯抗凝治疗。

2021年ESC及欧洲经皮心血管介入学会共识文件[23]推荐：(1)严格评估出血风险；(2)当无OAC适应证时，使用小剂量阿司匹林；(3)当有OAC适应证时，选择VKA或NOAC；(4)冠脉支架植入术后出血风险高时，对于慢性冠脉综合征患者，DAPT应缩短至1～3个月；对于急性冠脉综合征患者，DAPT缩短至3～6个月；(5)OAC患者植入冠脉支架，推荐OAC联合氯吡格雷，出血风险高时，慢性冠脉综合征患者氯吡格雷缩短至1～3个月，急性冠脉综合征患者氯吡格雷缩短至3～6个月，只有在有高血栓风险的患者中，OAC+氯吡格雷联合极短时间的阿司匹林(三联治疗，疗程从PCI术后到1个月不等)；(6)TAVR术前3个月内有植入冠脉支架时，尚不清楚是否应在TAVR围手术期继续进行抗栓治疗，但专家建议在PCI术后3个月内继续进行，故TAVR围手术期应考虑继续使用DAPT或OAC+氯吡格雷。

综上所述，对有明确抗凝适应证的患者，单用OAC为首选治疗方案；而对于无明确抗凝适应证的患者，出于安全性及治疗效果的考虑，SAPT更优于DAPT；对于合并疾病多、病情复杂的患者，制定TAVR术后最佳抗栓治疗方案较为复杂，需结合患者血栓栓塞风险及出血风险来评估个体化抗栓策略。TAVR术后最佳抗栓治疗策略的更新，需依据今后更多的随机对照试验结果。