“软坚散结”法治疗动脉粥样硬化的研究进展

谢桂楠，严 安，王 怡，郭利平

目前，我国心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患病人数约2.9亿例[1]。在1990年，心血管疾病居我国居民主要致死原因的第7位，现已上升至第2位[2]。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病重要的病理生理基础，以动脉管壁增厚变硬、失去弹性、管腔缩小，在动脉内膜上脂质积聚呈黄色粥样的 AS 斑块为特点。AS斑块严重堵塞血管、发生糜烂或破裂易造成急性心脑血管事件，如脑梗死、心肌梗死等。AS的防治一直是医学的重点，传统的活血化瘀法、清热解毒法、通络止痛法等治疗在一定程度改善了心脏和血管的功能，缓解了病人的病痛。但是如何抑制斑块生长，消除斑块，优化血管结构达到远期治疗效果仍是难点。通过数据挖掘技术发现，软坚散结法治疗疾病包括16个系统共108种疾病，软坚散结法以“坚者削之”“结者散之”为立论依据，是“瘿瘤”“瘰疬”“积聚”“癥瘕”等病的重要治法之一，适宜疾病谱包括内科、外科、妇科等90余种疾病[3]。循证医学研究指出关于软坚散结法的临床研究呈快速增长趋势，其临床疗效观察类研究已有1 000余篇[4]。AS是以痰浊、瘀血、邪毒为病理形成的坚固之物附着在动脉血管内膜上，符合中医“积聚”特征。“软坚散结”法以抑制和稳定斑块生长，最终达到缩小斑块甚至消除斑块的目的，具有可观的研究前景。现将“软坚散结”法治疗AS的理论及相关研究进行论述。

1 AS以“积”为特点

《灵枢·百病始生》曰：“是故虚邪之中人也，始于皮肤，皮肤缓则腠理开，开则邪从毛发入……留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间，留着于脉，稽留而不去，息而成积。”指出虚邪袭人，从皮肤开始，皮肤松弛则，腠理开张，邪气留止，气机不畅，积聚乃成，因此当重视正气。

国医大师阮士怡认为脉道之中的粥样硬化斑块，是“痰瘀之物”附着于血管内壁，凝滞脉中，提出了“脉中积”的概念，阮士怡教授认为痰瘀滞留脉道可形成“脉中积”，此“积”乃坚固之物附着脉道，以“坚、结”为特点，而应于AS斑块[5]。叶小汉教授认为支架植入术后再狭窄与AS病理上是类似的，主要以痰、瘀、邪毒为主，以血管腔内“结块坚硬、固定不移”为特点，属于血管内的“积证”，称为“脉络积”[6]。韩景辉等[7]指出痰瘀互结，积久成形，有形有征，二者相互影响，恶性循环，形成“脉积”，致使AS呈进行性发展，“脉积”发于不同部位，可有不同的临床表现，如“心脉积”，可引起胸痹心痛等症，应于冠心病；“脑脉积”可发为头晕、头痛、偏瘫、记忆力减退等症，应于中风、痴呆等；“肾脉积”可有头晕、头痛、血尿，应于缺血性肾病；“肢脉积”可表现为肢体发凉、麻木、疼痛、行走不便，应于肢体动脉粥样硬化。

《景岳全书·积聚》曰：“由此言之，是坚硬不移者，本有形也，故有形者曰积”。根据各医家的观点，AS是以痰浊、瘀血、邪毒附着在动脉血管内膜上，故可归属于“脉中积”“脉络积”“脑脉积”等范畴，可尝试从“积证”的角度探讨AS的治疗。现代研究亦显示，“痰瘀”与血脂、糖代谢、血流动力学改变及炎症密切相关[8]。

2 “软坚散结”法散AS之“积”

对于“积聚”的治法，明代医家李中梓认为治“积”应“屡攻屡补，以平为期”，在治疗过程中应攻补有序，不可过急。张景岳指出：“凡积聚之治……不过四法，曰攻，曰消，曰散，曰补，四者而已”，充实了“积聚”的治疗方法。吴谦认为“痰积流注于血，与血相搏”，治之当以“散结顺气，化痰和血为主”，除化痰和血，还应注重散结理气。冰冻三尺非一日之寒，治疗积聚不可急于求成，要攻补有序，在治理“痰”“瘀”的同时，要兼顾散结、顺气。古代医家对于“积聚”的治法对后世治疗AS具有重大的指导意义。AS斑块为有形实邪盘踞脉道，具有坚结难移之征，不散其外在坚结，其内痰瘀之结势必难消[9]，故在治疗时，除了祛瘀化痰，加上软坚散结之药可以直破实邪，消除斑块，达到事半功倍之效。阮士怡教授认为AS的病机为本虚标实，痰瘀互结，病位在脾肾，通常以“益肾健脾”法治疗本虚，“活血祛痰”法联合“软坚散结”法治疗标实，能加强保护血管内皮，抑制AS斑块的发展[10-12]。

2.1 “软坚散结”法分期治疗AS 阮士怡教授认为“软坚散结”能停止血管的病理发展，逆转早期血管内膜的病理变化[13]，常以软坚散结药物昆布、海藻、鳖甲、牡蛎等为基础进行加减，并将“脉中积”的形成分为3个阶段。初期痰浊在脉道积留不去，血液黏稠，应于高脂血症和脂纹期，“积”以痰浊结聚为主，可用海藻、瓜蒌、浙贝母、绞股蓝等消痰软坚散结；中期痰浊阻塞气机，血流不畅，血运下降，瘀血渐聚，痰瘀互结，形成“脉中积”，应于斑块已成期，“积”以痰瘀阻络为主，可加用丹参、桃仁、川芎、赤芍等增加活血化瘀之功；后期“脉中积”日久化热，火热妄行致积聚糜烂，应于斑块出血或破裂期，“积”以热毒壅盛为主，宜用夏枯草、连翘、丹皮等清热散结。因软坚散结药其味多咸，性寒，《素问·五脏生成篇》曰：“多食咸，则脉凝泣而变色”。咸入肾亦会加重肾脏的负担，因而在用药时只需取两味药，既可取其软坚之功，又可避免对其他脏腑的副作用[14]。

2.2 “软坚散结”法随证治疗AS 颈动脉粥样硬化(carotid athemsclerosis，CAS)的病理发展是因气血痰瘀热毒与脉络相搏成块，而成脉积，应用软坚散结法治疗CAS能抑制“脉积”的形成，减慢CAS发展速度[15]。病根据不同证型随证治之，如热毒较重可用夏枯草、蒲公英、海蛤壳等清热解毒、软坚散结；痰阻较重用瓜蒌、半夏、贝母、海藻、昆布等祛湿化痰、软坚散结；血瘀重者用穿山甲、三棱、郁金、莪术等活血化瘀、软坚散结。并重视以下方面：重视运用虫类药如鳖甲、地龙、全蝎等以散结通络；可以将化痰祛湿药陈皮、半夏、胆南星等贯穿治疗CAS的始终，“积聚”坚硬者加用海藻、昆布、浙贝母消痰祛坚；重视引经药的运用，如葛根引津上行，地龙直通脑络。

2.3 “软坚散结”法成方治疗AS 根据AS病因的病因学说，有学者认为，若痰、瘀、热、毒等邪滞留脉中，与脉络搏结成块，聚而不散，可发为“积聚”，这与动脉内膜的脂质条纹、纤维粥样斑块等局部微观表现类似，并以“软坚散结”为治法创立了心脉康方，方药为鳖甲、三棱、莪术、胆南星、枳实和石斛等[16]。方中鳖甲滋阴潜阳、软坚散结；三棱、莪术破血消积，伍鳖甲可增强软坚散结之力；枳实、 胆星则清火消痰以助散结；石斛生津益胃，保护正气。诸药和用共奏软坚散结、益气通脉之功。

3 “软坚散结”法治疗AS的临床研究

临床研究表明，软坚散结方(心脉康方)联合西药对AS病人和PCI术后病人有较强的降脂和抗炎效果[17-19]。下肢动脉硬化闭塞症病人服用心脉康方3个月的总有效率为83.87%，心脉康方可提高病人的踝肱指数和足背温度，促进下肢体局部微循环[20]。心脉康方能有效降低高脂血症病人动脉内膜-中膜厚度(IMT)，缩小斑块面积，同时不影响肝、肾、凝血功能[21]。此外，心脉康方还能减少PCI术后病人的心绞痛发作次数，降低造影再狭窄发生率[22]。心脉康结合八段锦能明显改善冠心病PCI术后病人心功能及西雅图心绞痛量表评分[23]。研究表明，与单用辛伐他汀药主比较，软坚散结方(鳖甲、三棱、莪术、天南星、三七等)联合辛伐他汀组能显著降低CAS病人的IMT、内膜斑块厚度、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子1(ICAM-1)水平，有效优化血管内皮功能[24-25]。

4 软坚散结法治疗AS的实验研究

阮士怡教授早在20世纪80年代开始应用“软坚散结”法治疗AS，结果表明软坚散结方能消减主动脉的脂质斑块，减轻冠状动脉阻塞程度[26]。此后，阮士怡教授以“软坚散结”为基础，进行优化后又提出了“益肾健脾，软坚散结”以图渐软祛坚，以达到消积的目的，并依据此法创立了多种院内制剂，如补肾抗衰片、降脂软脉宁Ⅰ～Ⅳ号。动物研究表明，补肾抗衰片能有效降低新西兰兔T淋巴细胞亚群Th1、Th17的表达来调节免疫平衡，抑制AS的发展[27]。此外，补肾抗衰片还能降低新西兰兔主动脉及血管周围脂肪组织(PVAT)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达，减少脂肪细胞直径，从而抑制血管周围脂肪炎症[28]。体外研究同样证明了补肾抗衰片能降低巨噬细胞RAW 264.7 M1型(促炎型)的表达，通过提高自噬蛋白水平和抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶标(PI3K/Akt/mTOR)信号通路来促进巨噬细胞自噬；同时，补肾抗衰片还能通过过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)/核转录因子-κB(NF-κB)通路促进M2(抑炎型)的极化，从而发挥抗AS的作用[29]。

王婷等[30]研究表明，心脉康方能减轻新西兰兔AS模型的动脉内皮病理改变，并通过下调主动脉NF-κB p65蛋白表达保护内皮功能。其他研究表明，软坚散结配方(鳖甲、半夏、莪术、葛根和陈皮)能强化斑块中基质金属蛋白酶-2抑制因子(TIMP-2)的mRNA的表达，同时降低家兔颈动脉硬化斑块中ICAM-1、基质金属蛋白酶2(MMP-2)的mRNA的表达水平，从而抑制颈动脉硬化斑块的形成，促进斑块的稳定性[31]。

5 小 结

AS是以痰浊、瘀血等有形实邪形成的坚固之物附着脉道内膜，可归属于“脉中积”“脉络积”“脑脉积”等范畴。从“积证”的角度思考，以“软坚散结”法直破散痰瘀之结是治疗AS一种新思路。临床及实验研究亦表明了软坚散结法治疗能降脂、缩小斑块面积等，延缓AS进展。

以阮士怡教授为代表，用软坚散结法防治疗心脑血管疾病是其学术思想的一大亮点。然而，AS的形成是漫长的过程，软坚散结药大多峻猛消散，其效虽速，长期亦会损伤正气，故在治疗时，应恰当配伍软坚散结药。临床上运用软坚散结法治疗AS的研究并不多，需要更多的研究证实其有效性。拓展软坚散结法防治AS研究以及观察指标有可观的研究前景，对临床具有指导意义。