中医药干预动脉粥样硬化NLRP3炎症小体的研究进展

肖福龙，宫丽鸿

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病发生发展的一个重要因素，且发病呈现年轻化的趋势，其中不稳定斑块又称易损斑块，多具有脂质中心大、纤维帽薄、平滑肌细胞和胶原含量少、炎性细胞(多数为巨噬细胞)含量多等特点[1]。易损斑块破裂，继而血栓形成，导致管腔闭塞是急性冠脉综合征、心源性猝死的主要病理学基础，因此，稳定斑块具有重要意义。目前，关于动脉粥样硬化发病机制尚未明确，其中炎症学说在抗动脉粥样硬化中具有重要地位。研究提示，从动脉粥样硬化性疾病的起始即脂纹现象到斑块形成乃至临床事件的各个阶段，都可以看作是血管损伤的炎症反应[2]。因此，加强抗炎治疗已成为动脉粥样硬化性疾病防治的重要方向。2017年CANTOS研究第1次证明单纯抗炎而非降脂治疗可明显减少冠心病病人的心血管事件，这使得动脉粥样硬化的“炎性假说”上升为“炎性理论”，其成为动脉粥样硬化抗炎治疗的里程碑[3]。

1 核苷酸寡聚化结构域(NOD)样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症小体与动脉粥样硬化

炎症小体是由细胞质内模式识别受体(PRRs)参与组装形成的多蛋白复合体，其作为固有免疫的重要组成部分，能识别病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)，介导促炎因子的水解和释放，从而保护机体免受病原微生物和内源性危险信号的攻击[4]。目前研究比较深入的炎症小体主要是NLRP3炎症小体。NLRP3炎症小体是由NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和胱天蛋白酶-1(Caspase-1)组成的复合体，其中 NLRP3 蛋白主要分为 3 个结构域，即 N 端的热蛋白结构域(PYD)、NOD以及 C 端的亮氨酸重复序列(LRR)[5]。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)、胆固醇结晶等刺激物能够激活NLRP3炎症小体[6]，但激活的具体机制尚未明确，多认为其可能与细胞钾离子外流、活性氧(ROS)产生以及溶酶体损伤释放组织蛋白酶 B有关[7]。激活后的炎症小体通过同型相互作用，NOD样受体(NLRs)或黑色素瘤缺如因子2(AIM2)信号结构域PYD与ASC位点结合，并触发ASC 斑形成，招募磷酸化(pro-Caspase-1)致其聚合并诱导自身蛋白水解加工成p10 和p20 亚基，最终激活Caspase-1，活化的Caspase-1自分裂并切割白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)的前体。IL-1β和IL-18成熟后，会对其周围的免疫细胞造成影响，免疫系统对外来的病原体采取行动[8]。研究发现，与健康人体相比，动脉粥样硬化病人体内NLRP3炎症小体表达水平过高[9]；沉默NLRP3 基因可阻止斑块进展、抑制促炎细胞因子表达、减少斑块脂质含量并增加平滑肌细胞和胶原蛋白含量，使动脉粥样硬化斑块趋于稳定[10-11]，表明炎症小体与动脉粥样硬化的发展存在密切关联。NLRP3 炎症小体可被危险信号(如 ox-LDL等)激活，加重动脉粥样硬化无菌性炎症反应，加速脂质累积，从而促进动脉粥样斑块进展。

2 中医药调节NLRP3炎症小体防治动脉粥样硬化

CANTOS研究显示，由于IL-1β可被多种炎症小体激活，因此，无差别地抑制 IL-1β可能增加感染机会；由于IL-1β位于炎症反信号通路的上游，且为单一的炎性因子，也说明IL-1β并非是一个理想的抗炎靶点。临床上治疗NLRP3炎症小体的药物主要是针对白介素-1(IL-1)的生物制剂，费用昂贵[12]。因此，寻找以 NLRP3 炎症小体为靶点的抗炎和降低不良反应的方案迫在眉睫。中医药通过多途径、多环节共同参与发挥作用，且具有不良反应小、起效平稳等优点，对于动脉粥样硬化的治疗更能凸显其优势。

2.1 中成药治疗 刘孟楠等[13]采用高脂饲料加空气干燥术建立颈动脉粥样硬化动物模型，给予蛭龙活血通瘀胶囊(水蛭、地龙、三七、川芎、蕲蛇、黄芪、桃仁、红花、赤芍、葛根、川牛膝)干预，结果显示，血脂指标、颈动脉内中膜厚度、颈动脉斑块数量明显改善，斑块内炎性细胞明显减少，磷酸化核转录因子-κB(p-NF-κB)、NLRP3、Caspase-1、IL-1β前体(pro-IL-1β)、IL-1β、IL-18前体(pro-IL-18)和 IL-18 蛋白水平均明显下调，血清IL-1β、核转录因子-κB(NF-κB)、IL-18含量明显下降，表明蛭龙活血通瘀胶囊可通过抑制NF-κB的磷酸化进而抑制NLRP3炎症小体活化及其下游炎性因子的释放。

2.2 中药复方治疗 黄连解毒汤组成包括黄连、黄芩、黄柏、栀子，具有清泄三焦之火的作用，许丽婷等[14]研究黄连解毒汤对小鼠动脉粥样硬化模型NLRP3炎症小体的调控作用，结果显示，黄连解毒汤可减少主动脉斑块面积，降低小鼠主动脉组织中IL-1β、Caspase-1、NLRP3、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)mRNA表达，表明黄连解毒汤可通过调控NLRP3炎症小体表达，降低动脉粥样硬化小鼠炎性因子水平，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。鞠建庆[15]研究发现，清心解瘀方(黄芪、丹参、川芎、黄连、藿香等)可降低载脂蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠血清中IL-1β、IL-18含量以及Caspase-1蛋白和mRNA表达，其改善斑块局部炎症微环境的机制可能与调控主动脉组织中NLRP3炎症小体活化相关。

2.3 中药活性成分治疗 李红侠[16]研究发现，动物实验中槲皮素可降低ApoE基因敲除小鼠主动脉斑块数量和炎症反应，体外细胞实验中可降低ox-LDL诱导的RAW264.7细胞中NLRP3炎症小体信号通路相关指标，发挥保护作用。体内外实验研究表明，红景天苷抑制NLRP3蛋白表达，抑制IL-1β等炎性因子，抑制泡沫细胞形成，发挥抗动脉粥样硬化作用[17]。

2.4 其他 燕麦高膳食纤维可降低NLRP3炎症小体通路相关蛋白的表达量，抑制炎症反应，从而发挥抗动脉粥样硬化作用[18]。

3 小 结

动脉粥样硬化与NLRP3炎症小体具有相关性。大量研究表明抑制NLRP3炎症小体可稳定动脉粥样硬化斑块。长期服用他汀类药物具有损伤肝肾等不良反应，而中医药通过抑制NLRP3炎症小体活化，抑制炎症反应，以治疗动脉粥样硬化，具有不良反应少、起效平和等优势。目前中医药调控动脉粥样硬化虽已取得一定进展，中医药调控NLRP3炎症小体的具体靶点分子机制，仍有待进一步研究。中医药在调节NLRP3炎症小体治疗动脉粥样硬化中显示出诸多特色和优势，具有良好的应用前景，有望成为动脉粥样硬化相关疾病预防和治疗药物开发的新靶点。