自主神经调节治疗心房颤动的研究进展

赵柄烨，张 虹

心房颤动是最常见的心律失常，到2019年为止，全球心房颤动/心房扑动病人约5 970万例，校正后男性患病率约0.60%，女性患病率约0.37%。心房颤动的患病率及发病率随年龄增长而增加，并且男性在各年龄段均高于女性，亚洲人群低于欧美人群。在我国，心房颤动的患病率在大于80岁人群中高达7.5%[1]。因此，合理的心房颤动治疗可以减轻病人症状、改善病人预后。

1 心房颤动的发病机制

心房颤动的发病机制目前尚无统一的定论，心房颤动的发作需触发与维持机制共同作用，肺静脉及心房其他部位的异常电活动是心房颤动的重要的触发机制；多子波折返、局灶激动及转子学说等被认为是心房颤动的维持机制[1]。持续的心房颤动发作进而引起心房的结构重构、电重构及神经重构，从而加重心房颤动发作，此外，炎症、氧化应激等均与心房颤动的发生及发展密不可分[1-2]。

2 心房颤动的治疗

2.1 心室率控制

2.1.2 房室结消融与永久性起搏器植入治疗 心房颤动通过房室结的传导产生快速的心室率，长期的快心室率心房颤动可导致心脏结构与功能的改变，所以对于症状明显且药物控制心室率无效，不愿行射频消融治疗或者反复射频消融后心房颤动仍复发的病人，可以考虑行房室结消融与永久起搏器置入治疗。目前对于使用此方法治疗的心房颤动病人的长期随访证明该方法是安全有效的，术后病人的左心室射血分数(LVEF)及生活质量得到改善[8-9]。与传统的右心室或双腔起搏相比，希浦系统起搏是当前起搏治疗的热点，其可以保证起搏与正常心室激动顺序一致，避免心脏收缩不同步引起病人远期心功能下降，但目前希式束起搏阈值高于常规起搏。左束支起搏具有较低的起搏阈值和较高的传感振幅[10]，但其适应证和安全性需要更多大型临床试验来证实。Huang等[11]对心房颤动合并心力衰竭病人进行房室结消融与希氏束起搏，术后病人心脏的结构及功能均得到改善。

2.2 节律控制治疗

2.2.1 抗心律失常药物 胺碘酮是心房颤动病人维持窦性心律最常用且有效的药物，但其不良反应发生率较高。Pokorney等[12]对使用胺碘酮的心房颤动病人进行分析发现，使用胺碘酮可引起较高的全因死亡率，故胺碘酮不适合心房颤动病人长期使用。

2.2.2 心房颤动射频消融术治疗 心房颤动射频消融治疗目前已经成为心房颤动的一线治疗手段。肺静脉异常电活动是心房颤动重要的触发机制，故导管射频消融治疗心房颤动常用电隔离肺静脉治疗。Cirasa等[13]对274例经射频消融术治疗的心房颤动合并心力衰竭病人进行随访，12个月后病人左心室射血分数较术前提高,左心房容积指数较术前降低，并且可改善左心室重塑；CASTLE-AF研究纳入397例症状性心房颤动病人，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥Ⅱ级且左心室射血分数<35%，将其随机分为两组，在常规治疗心力衰竭的基础上予心房颤动药物治疗(恢复窦性心律或控制心室率)或导管消融治疗，结果表明，导管消融治疗与药物治疗相比，可改善心力衰竭合并心房颤动病人的远期预后、全因死亡率、心血管相关死亡率及心力衰竭恶化住院率[14]。

大型的CABANA研究评估了导管消融与药物治疗在改善心房颤动远期预后方面的作用，共纳入2 204例心房颤动病人，随机分为导管消融组和药物治疗组，结果显示，两组在全因死亡、致残性脑卒中、严重出血或心脏骤停构成的复合终点方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，但在次要终点方面，导管消融组全因病死率、心血管住院率和心房颤动复发率明显低于药物治疗组[15]。Poole等[16]对CABANA研究中复发的病人进行了研究，结果显示，经导管射频消融病人的心房颤动复发率较药物治疗病人减少了48个百分点，心房颤动负荷也明显减轻。由此可见，射频消融治疗心房颤动效果更好，可明显改善病人的远期预后。

随着冷冻消融的出现并发展，带来了消融的新方法，Cryo-FIRST是一项多国随机对照试验，其比较了在阵发性心房颤动病人中冷冻消融与药物治疗的远期预后，待结果发布后可能有助于指导对于心房颤动病人消融方法的选择[17]。

以上各项研究证明，对心房颤动病人，导管消融治疗可明显改善病人心脏结构及功能，提高病人运动耐量和生活质量，改善远期预后。

2.3 自主神经调节治疗

2.3.1 肾去交感神经(renal denervation，RDN) 肾交感神经的过度激活可打破心血管的自主神经系统的平衡，从而引起心房颤动的发生、发展[18]。多项动物实验表明，RDN治疗可减少心房颤动发生[19-20]。ERADICATE-AF试验将302例阵发性心房颤动合并顽固性高血压的病人随机分为两组，联合组病人行RDN联合导管消融治疗，单一治疗组仅行导管消融治疗，随访12个月后，发现联合治疗组心房颤动复发风险较单一治疗组明显降低，并且未增加操作相关并发症发生率[21]。ASAF试验为1项正在进行中的研究，该研究主要针对RDN联合导管消融是否可减少心房颤动的复发，其结果也将指导是否使用RDN治疗心房颤动[22]。RDN治疗可能是未来有效降低心房颤动复发率的方法之一。

2.3.2 经皮电刺激迷走神经治疗 迷走神经耳支位于耳缘，故刺激耳缘能够引起迷走神经活性增强[23]。有研究表明，给予迷走神经低水平的刺激可抑制心房电重构，减少心房颤动的发生[24]。Stavrakis等[25]将20例阵发性心房颤动病人分为两组，通过起搏诱导心房颤动发生，1组采用低水平电刺激耳缘，另1组采用低水平电刺激耳垂，均电刺激1 h，发现耳缘刺激组心房颤动持续时间减少，血中炎性因子表达降低。在此基础上再次进行了TREAT-AF试验，该试验将阵发性心房颤动病人分为两组，试验组使用耳夹低水平电刺激耳缘迷走神经，对照组使用同样的方法刺激耳垂，每组均每天电刺激1 h，持续6个月。观察发现使用低水平电刺激耳缘迷走神经可降低炎性因子水平及心率变异性，且可降低心房颤动负荷(较对照组降低75%)，随着研究的进一步深入，该方法未来可能用来治疗心房颤动[26]。

2.3.3 脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS) 第1胸椎～第5胸椎水平的SCS可恢复交感和副交感神经对心脏功能调控的平衡，降低交感神经活性[27]。目前SCS对于心房颤动的疗效尚无试验数据，需更多研究来证实其在心房颤动治疗中的作用。

自主神经调控失衡可引起心房颤动发生及发展，越来越多的研究将目光放在自主神经调节治疗心房颤动的效果上，为心房颤动的治疗提供更多可能性，除上述3种疗法外，颈动脉窦刺激、心房自主神经节刺激、左侧心交感神经切除等均有望成为心房颤动未来治疗的方法。

3 小 结

心房颤动的内科治疗方法逐渐增多，尤其是自主神经调节治疗，与传统药物治疗相比，可减少药物副作用，并且能减少心房颤动的发作，减轻心房颤动的症状；与导管射频消融联合应用，可能会降低术后复发率、再次消融的概率，改善病人预后，待更多大型临床研究结果发表，自主神经调节治疗心房颤动将可能改变目前心房颤动治疗的方式，为病人带来更多选择，更多获益。