TIPS 在肝癌合并门静脉高压症中的应用进展

熊柏柱 综述 侯昌龙 审校

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一［1］。我国肝癌的发生与肝炎后肝硬化密不可分，超过80%的肝细胞癌患者有肝纤维化或肝硬化的病理基础［2］，同时多合并门静脉高压症。门静脉高压症会影响肝癌疗效和预后［3,4］，如何治疗肝癌患者的门静脉高压症，尤其是针对食管胃底静脉曲张的正确处理，是治疗的焦点之一。随着肝癌治疗方法及理念的发展，其治疗效果已经取得极大提高［5,6］，而经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）作为一种介入微创手术，也已被证实是治疗门静脉高压症的有效手段，可以作为肝移植手术的桥梁［7］。随着覆膜支架材料的出现［8］，TIPS 在临床上应用的安全性明显提升。因此本文就TIPS 在肝癌伴门静脉高压症的应用进展予以综述。

TIPS 在肝癌伴门脉高压症中的应用背景

覆膜支架未引入之前，TIPS 均使用裸支架，后续的研究中发现裸支架术后通畅率比较低，这成为TIPS 在临床使用的阻碍之一。而覆膜支架应用明显提高了TIPS 术后分流道的通畅率［9］，在一项关于覆膜支架与裸支架置入安全性的Meta 分析［10］结果表明，覆膜支架再出血发生率更低，一年初次通畅率更高，一年内生存率更高。在随后的TIPS手术中，国内多采用Fluency 覆膜支架为主，并在门静脉内置入裸支架以改善门静脉的入肝血流。随着Viatorr 支架在国内逐渐应用，相较Fluency覆膜支架，Viatorr 专用支架的顺应性更好，减少了支架两端的“盖帽”现象。Wu 等［11］对比了59 例Viatorr 支架和154 例Fluency 支架的使用情况，发现两组患者5 年累积肝移植生存率无差异，Viatorr 组5 年累积通畅率显著高于Fluency 组（89.0%比19.6%，P＜0.001）。Saad 等［12］对126 例接受TIPS 治疗的患者进行回顾性研究，其中28 例置入Fluency 支架、93 例置入Viatorr 支架及5 例联合应用覆膜和裸支架，三组在肝性脑病发生率和成功率方面无明显差异，Viatorr 支架组术后1 年分流道通畅率为86%，较其他两组明显改善。最近国外学者［13］将一种新的可控直径TIPS 覆膜支架系统（Viatorr®controlled expansion endoprosthesis，VCX）应用于临床。VCX 支架类似于常规的10 mm Viatorr 支架，并在Viatorr 支架上增加了一层可控扩张套管膜，使支架具有可控直径的特性［14］，通过控制支架直径以达到目标门体静脉压力梯度，VCX 支架置入与降低肝性脑病和支架功能障碍发生率相关。一项前瞻性研究［15］纳入了75 例VCX支架治疗患者，其中69 例支架扩张至8 mm，6 例支架扩张至10 mm，支架置入后所有患者门静脉压力梯度均小于12 mmHg，在随后的20 个月随访中，仅5 例（6%）观察到肝性脑病。另一项回顾性研究［16］比较了71 例VCX 支架和305 例Viatorr 支架的TIPS 治疗的经验，VCX 组肝性脑病发生率（39%）低于Viatorr 支架组（54%），表明VCX 支架置入与较低肝性脑病发生率相关。总之，VCX 支架临床使用是安全和有效的［17］。从TIPS 裸支架的局限性即分流道功能障碍和肝性脑病发生率高，到专用Viatorr 覆膜支架具有耐胆汁涂层提高了分流道通畅性［18］，再到可控的VCX 覆膜支架显著降低肝性脑病的发生［13］，TIPS 支架材料的进展既克服了TIPS 在临床应用的局限，提高了手术安全性，也为TIPS 在肝癌患者中的应用奠定了基础。

肝癌和门脉高压是晚期肝硬化的常见并发症［19］。目前分子靶向药物和免疫检查点抑制剂明显延长了中晚期肝癌患者的生存期［20-23］，但是患者存在不同程度门静脉高压却限制了上述药物的使用；大多数肝癌指南也都认为肝癌合并显著门静脉高压是肝切除的禁忌证［24,25］。既往研究表明，肝癌患者的总生存率与门静脉癌栓、远处转移和门静脉高压症密切相关［24,26,27］。以分子靶向及免疫疗法为基础的综合治疗策略［28］令门静脉癌栓和远处转移的肝癌患者获得更高生存质量及更长生存期［29,30］，但由此导致与门静脉高压相关的并发症可能比肝癌患者肿瘤负荷更加影响总生存率，如在肝癌控制较好的情况下发生急性静脉曲张出血或顽固性腹腔积液等并发症［24］，就严重影响了患者生存质量，甚至危及生命。因此，在肝癌疗效显著进步的背景下，门静脉高压症的治疗成为了肝癌治疗中关键的一环。

TIPS 在肝癌伴门静脉高压症中的应用

TIPS 已被推荐用于治疗终末期肝病患者的门静脉高压症［31］，随着覆膜支架的使用，TIPS 在临床应用取得了快速进展，在肝癌伴门静脉高压症中的应用也取得了很好的疗效。门脉高压消化道出血是肝癌患者的主要死亡原因之一，反复消化道出血也容易诱发肝性脑病。Tsauo 等［32］研究发现TIPS 预防肝癌患者胃底静脉曲张再出血有良好的安全性和有效性，该研究共纳入了126 例患者，其中110 例胃食管静脉曲张，16 例孤立性胃底静脉曲张，35 例门静脉癌栓，结果表明患者术后6 周和1 年未出血率分别为98.3%±1.2%和81.2%±3.9%，随访中仅26 例发生再出血。不同于仅患有肝癌患者的情况，肝癌合并门静脉高压时的分期往往较晚，体能状况也较差，一般失去手术治疗的机会，肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）就成了姑息治疗的首选方案［33］。因此，TACE 联合TIPS 治疗肝癌伴门静脉高压症的可行性和安全性就成为研究的热点。Lu等［34］对103 例肝癌伴门静脉高压症进行分析，包括26 例接受TIPS 及TACE 和77 例仅接受TACE治疗病例，该研究中接受TIPS 治疗的肝癌患者，门静脉压力显著下降［（32.61±8.87）mmHg 降至（15.61±8.15）mmHg，P＜0.001］，除部分患者伴有肝功能一过性损伤外，没有发生其他TIPS 相关并发症。而在一项回顾性研究［35］中也发现TIPS 与TACE 的联合治疗模式相较于内镜联合TACE 可改善患者的肝功能和延长生存时间（中位生存时间：TIPS 加TACE 组13.75 个月，内镜加TACE 组8.50 个月，P=0.006）。一项对比载药微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）和传统TACE（conventional TACE，cTACE）联合TIPS 治疗肝癌的研究［36］中发现，DEB-TACE 与TIPS 联合治疗肝癌患者的疾病客观缓解率优于cTACE 组（70.2%比50.0%），并且总生存期（overall survival，OS）也明显延长（11.4 个月比9.1 个月，P＜0.001），该结果为后续TIPS 与TACE 联合治疗方案的选择上提供了更多的参考。在一项针对TIPS 联合多种抗肿瘤方式的小样本研究中［37］，抗肿瘤治疗方法包括TACE、微波消融、靶向治疗、免疫治疗和联合治疗，结果表明不仅限于联合TACE，TIPS 联合其他抗肿瘤治疗也同样可以改善患者的预后，这说明联合TIPS 治疗门脉高压后可为进一步的抗肿瘤治疗提供机会。另一项对来自三个中心的123 例肝癌伴门静脉高压症进行的回顾性研究［38］，也取得了与类似的结果，即TIPS 在肝癌患者中的应用，可以控制出血、腹腔积液等，使患者能耐受随后的抗肿瘤治疗并获得较好的生存质量，该研究随访发现TIPS 术后1 个月，有41 例（33.3%）实现了肝功能等级的降级，70 例肝功能等级保持不变，最终93.5%（115/123）实现了控制门静脉高压，这种高控制率表明TIPS 可缓解肝癌患者门静脉高压并降低相关的死亡风险，该研究还包括了36 例接受系统治疗的晚期肝癌患者，也取得了同样的效果。Yan 等［39］的研究表明经皮微波消融术对于TIPS 术后肝细胞癌治疗也是安全有效的，这表明肝癌患者并没有因为TIPS 支架的置入而限制肝癌的局部治疗，反而因TIPS 改善肝功能等益处提高了随后的抗肿瘤疗效。对于合并门静脉癌栓，有研究［40］发现TIPS 联合125I 粒子植入可以显著改善门脉癌栓患者的总生存期，6、12、24 个月的生存率分别为80%、45%和20%，而单纯TIPS 组分别为64.4%、24.4%和4.4%；TIPS 联合抗肿瘤治疗可获得较高的临床收益。

目前有学者［41］提出TIPS 术后患者接受钇-90（90Y）微球放射性栓塞术治疗肝细胞癌是安全有效的，这项单臂回顾性研究共纳入了39 例完成TIPS 的患者，接受90Y 治疗的3 级临床不良事件和3 级高胆红素血症的发生率分别为5%（2/39）和0%（0/39），其中21 例接受了原位肝移植，中位总生存期达62.9 个月。目前该方法在国内应用甚少。

大多数晚期肿瘤会发生恶病质，20%～60%的肿瘤患者因恶病质死亡［42］，有研究［43］证明肌肉减少可以引起肝癌的预后不良。肝硬化患者的营养不良可导致肌肉质量和力量减少称为肌肉减少症，及皮下和内脏脂肪量的损失，这些因素会导致其预后不良。一项纳入46 例肝硬化患者的前瞻性研究表明［44］，肌肉减少症与TIPS 后肝性脑病的发展独立相关（HR：31.3；95%CI：4.5～218.07，P＜0.001）。同样Farkas 等［45］的研究也证明肌肉减少症与TIPS 手术后6 个月内肝性脑病的发展相关，遗憾的是该研究所纳入的50 例肌肉减少症患者的术后病死率分析中，暂未发现肌肉减少症与术后病死率的相关性。肝癌患者可能面对比肝硬化更严重的恶病质。在一项观察性研究中［46］发现TIPS 可改善身体成分并增加肝硬化中的非脂肪成分，此外该研究也表明TIPS 对改善肌肉减少有积极影响。Liu 等［47］的研究证明了上述观点，该研究评估了接受TIPS 的224 例肝硬化患者术前、术后骨骼肌含量，发现男性肌肉减少症患者平均第三腰椎水平骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）从41.8 cm2/m2增长至49.1 cm2/m2（TIPS 术后5 个月，P＜0.001）和49.6 cm2/m2（TIPS 术后1 年，P＜0.001）；女性肌肉减少症患者SMI 从33.7 cm2/m2增长至40.6 cm2/m2（TIPS 术后5 个月，P＜0.001）和42.0 cm2/m2（TIPS 术后1 年，P＜0.001），并且肌肉减少症得到改善者累积生存率明显高于肌肉减少症未改善者（96.4%比82.1%，P=0.04），表明TIPS 可以改善肌肉减少症以降低肝硬化的死亡风险。这种逆转肌肉减少症的效应可能在肝癌患者中尤为重要。目前关于TIPS 能否改善肝癌患者的恶病质以进一步延长其生存时间仍需要大量的研究来验证。

肝癌伴门静脉高压症中TIPS 的相关并发症

相较于单纯门脉高压接受TIPS 治疗，肝癌患者由于存在肿瘤病灶，经颈静脉穿刺肝内门静脉时尤其要注意避开肝内病灶，肝癌病灶血供一般为富血供型［48］，术中穿刺病灶可能会引起出血和种植转移的风险。TIPS 相关并发症与术者的手法和术前准备相关，只要术者技术娴熟、术前做好穿刺路径的规划避开肝脏肿瘤，一般都可避免此类并发症的发生。

有研究［49］发现58 例行TIPS 的肝癌患者中肿瘤破裂的发生率为8.6%，而该结果可能与纳入了较多门静脉癌栓患者相关，因此实际情况下肿瘤破裂的发生率可能会更低。Tsauo 等［32］报告126 例接受TIPS 治疗的肝癌中，有3 例在随访期内发生肺转移，但目前尚不能确定这种转移与TIPS 相关。总之，目前关于TIPS 相关肿瘤种植转移的报道较罕见，间接证明了TIPS 在肝癌患者中应用的安全性是有相当保障的。

问题与展望

综上所述，随着支架材料及肝癌药物治疗的发展，TIPS 在肝癌伴门静脉高压中的应用近年来取得了长足的进步，肝癌已经不是TIPS 治疗门静脉高压的绝对禁忌证。但TIPS 是复杂的介入手术，肝癌患者病情一般较重，因此手术要求的技术水平更高；TIPS 也应在肝癌多学科协作（multidisciplinary team，MDT）诊疗模式下发挥作用。随着肝癌的免疫靶向时代下规范化治疗到来，TIPS 在肝癌并门静脉高压患者中的应用，值得期待与进一步探索。