作用于环磷酸鸟苷的抗心力衰竭药物作用机制及研究进展

毕淑利 姚朱华

(1.南开大学医学院，天津 300071； 2.天津市人民医院心内科，天津 300121； 3.南开大学人民医院转化医学研究院，天津 300121)

心力衰竭(heart failure，HF)是患者自身的心脏结构或功能异常所导致的心室收缩和/或舒张功能障碍，最终导致心室泵血功能下降的一种临床综合征[1]。HF是多种心血管疾病发展至终末阶段的临床症候群，因其发病率、致死率高，5年生存率<50%[2]，一直是临床医生面临的重大挑战。随着对HF发病机制的不断探索，HF的治疗理念从早期以血流动力学为主的“强心、利尿、扩血管”时代，到目前以神经内分泌调控为基石的金三角(血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂)时代，HF的药物治疗有了很多突破。以血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦为代表的新型抗HF药物已得到广泛应用，而尚在临床研究阶段的新型药物可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)刺激剂维利西呱(vericiguat)目前得到广泛关注。以上药物均可通过一氧化氮(NO)-sGC-环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)和利尿钠肽(natriuretic peptide，NP)-颗粒型鸟苷酸环化酶(particulate guanylate cyclase，pGC)-cGMP途径增加胞内cGMP浓度发挥抗HF作用。基于此，现对以直接或间接作用于cGMP的抗HF药物作用机制及临床研究进展做简要综述。

NO-sGC-cGMP途径和NP-pGC-cGMP途径是两条与心血管疾病密切相关的信号通路。鸟苷酸环化酶在体内主要以两种形式存在，分别是位于胞浆的sGC和主要存在于细胞膜的pGC。由内皮型一氧化氮合酶合成的NO或NP分别激活相应的鸟苷酸环化酶后可催化三磷酸鸟苷生成cGMP。cGMP作为细胞内信号转导的第二信使，激活下游cGMP依赖的蛋白激酶G等分子发挥促进血管舒张、抑制炎症反应、抑制心肌细胞肥大及抑制纤维化等作用[3-4]。

1 NO-sGC-cGMP途径

1.1 硝酸盐

硝酸盐(如硝酸甘油、硝酸异山梨酯)作为NO供体，在HF时外源性补充NO，恢复NO-sGC-cGMP通路，尽管其转化为有活性的NO供体时，活性氧生成增加反而加重内皮功能障碍，加重氧化应激[5]，且长期应用产生耐受性[6-7]，但硝酸酯类药物具有起效快、半衰期短、剂量效应曲线清晰，使前后负荷及肺血管阻力降低等特点[8]，使其广泛应用于失代偿期HF患者。

1.2 sGC激动剂

如上文所述，传统的NO供体，具有低疗效和慢性暴露耐受性的内在风险。因此，增加NO-sGC-cGMP信号通路的另一种方法是直接增强sGC的活性。sGC是由ɑ亚基和β亚基组成的异二聚体，sGC激动剂包括sGC激活剂和sGC刺激剂。其活性取决于氧化还原状态[9]。

1.2.1 sGC激活剂

sGC激活剂仅在血红素氧化或无血红素状态时通过不同的结合位点直接激活sGC[9]。首个sGC激活剂为西那西呱(cinaciguat)，COMPOSE研究[10]由于低血压发生率高，且很难招募到患者而提前终止。对已有数据进行分析显示，其在症状、终末器官保护或住院率方面无明显获益。

1.2.2 sGC刺激剂

sGC刺激剂作用于还原型sGC，且可增加酶对底物NO的敏性感，从而有利于放大NO效应，增加cGMP浓度[5，9]。利奥西呱(riociguat)是首个获批上市用于治疗肺动脉高压的sGC刺激剂。LEPHT[11]和DILATE-1[12]研究中，利奥西呱(2 mg，每日3次)组与安慰剂组相比表现出肺和全身血流动力学的阳性改变，但较短的半衰期限制了它的应用。对利奥西胍药代动力学的进一步优化研制出的半衰期显著延长的维利西呱在临床受到广泛关注，其在健康人群中半衰期为18～22 h[13]，每日1次的给药频次与利奥西呱每日3次的给药间隔相比具有巨大的优势。

对射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，Ⅱb期SOCRATES-REDUCED研究[14]纳入近期HF恶化、NP升高的左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%的HFrEF患者351例，随机分配至维利西呱1.25 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg或安慰剂组。12周后发现维利西呱组与安慰剂组相比对主要终点N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)无明显差异，而探索性分析发现维利西呱最高剂量组NT-proBNP水平显著降低，对心血管死亡和HF再住院风险的影响亦显示出剂量效应关系。尽管最高剂量组低血压和晕厥的发生率较高，但维利西呱组总体严重不良事件发生率并无增加。以上结果表明维利西呱治疗HFrEF恶化具有良好的安全性和耐受性。SOCRATES-REDUCED研究结果为3期临床试验VICTORIA奠定了良好基础。VICTORIA研究[15]共纳入5 050例LVEF<45%，6个月内HF失代偿住院治疗和/或3个月内静脉注射利尿剂且循环NP水平升高的患者，经过10.8个月的中位随访，与安慰剂组相比，在终点获益方面维利西呱组心血管死亡或首次HF住院复合终点的发生率降低10%。但这一结果的驱动因素主要是首次HF再入院的发生率较低而非心血管死亡率的降低。在安全性方面，两组的严重不良事件发生率相似，且维利西呱组未发现关于电解质或肾功能的严重不良事件。但研究发现贫血在维利西呱组更易发生。在耐受性方面，HF患者常因血压不耐受使药物应用受限，VICTORIA研究[15]显示维利西呱较基线收缩压变化为1.0～1.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，且收缩压下降发生在滴定阶段的早期，在研究后续阶段，并未观察到血压的进一步降低。药物耐受性亦得到了目标剂量实现率高(89%)的证实。以上研究结果均显示出维利西呱在HF失代偿高风险患者中的应用前景。

对射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者，SOCRATES-PRESERVED研究[16]纳入近期HF恶化、NP水平升高的LVEF≥45%的HFpEF患者477例，排除肾小球滤过率估算值<30 mL/(min·1.73 m2)的患者。随访12周，主要终点NT-proBNP和左心房容积无统计学差异，但患者生活质量有所改善。然而，VITALITY-HFpEF试验[17]探索维利西呱对HFpEF患者生活质量的影响，未获得阳性结果。

2 NP-pGC-cGMP途径

2.1 NP

HF时，随着心脏房室壁压力的增加，心肌细胞释放的心房NP和脑钠肽可激活NP-pGC-cGMP通路[3-4]。外源性补充NP被认为是治疗慢性HF急性加重的有效靶点。ASCEND-HF研究[18]与VMAC研究[19]结果均显示新活素可显著改善HF失代偿患者的呼吸困难症状，证实其用于HF急性发作可取得较好疗效。

2.2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

脑啡肽酶是一种广泛表达的可降解内源性NP的活性内肽酶。众所周知，HF时肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，一种兼具抑制脑啡肽酶和血管紧张素转换酶的新型小分子奥马曲拉(omapatrilat)的问世为HF治疗提供了新思路。沙库巴曲缬沙坦(sacubitril/valsartan)在奥马曲拉的基础上，通过抑制脑啡肽酶同时阻断血管紧张素Ⅱ1型受体，使得血管性水肿的发生显著减少，现该药已成为HFrEF治疗的新基石。

一项具有里程碑意义的临床研究PARADIGM-HF[20]纳入了8 442例纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF<35%的HF患者，随访27个月后，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组主要终点心血管死亡或HF住院复合事件风险降低20%，次要终点首次HF住院风险降低21%，全因死亡风险降低16%，并显著改善患者生活质量，同时不良反应发生率也较低。PIONEER-HF研究[21]是首个将该药物用于急性失代偿HF患者的研究，该研究纳入LVEF<40%，血流动力学稳定，而NP升高的急性HF入院的患者，8周后结果显示，与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组患者NT-proBNP水平降低更早、更显著，且不良反应无明显差异。PARAGON-HF研究[22]纳入了4 822例NP水平升高，有结构性心脏病，LVEF>45%的HFpEF患者，研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦组与缬沙坦组心血管死亡风险或HF再住院风险无显著降低，但表现出心功能分级改善和HF再住院减少的趋势。虽然沙库巴曲缬沙坦降低了肾功能恶化和高钾血症的发生率，但增加了低血压和血管性水肿的发生率[22]。沙库巴曲缬沙坦于2015年7月获美国食品药品监督管理局批准用于HFrEF患者，2021年1月，美国心脏病学会更新了HF管理路径专家共识[23]，推荐沙库巴曲缬沙坦替代血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物作为慢性HF首选用药(ⅠB类推荐)。目前沙库巴曲缬沙坦被视为一种高效的靶向cGMP药物，且已超越HF的临床应用范围，对高血压和肾脏疾病亦有疗效[24-25]。

3 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制剂(如西地那非)可减少cGMP降解，间接增加细胞内cGMP浓度，延缓HF进程。然而令人遗憾的是，RELAX研究[26]在主要终点、运动能力和临床症状方面并无显著差异。分析其原因可能是HF时心肌细胞中PDE5表达并未显著上调[27]，且cGMP作为PDE底物生成减少[28]。因此HF时单纯增加PDE5抑制剂对通路的影响并未达到预期。

4 总结与展望

现今临床治疗更加关注患者的远期预后以及生活质量，在这一迫切需求下，针对NO-sGC-cGMP和NP-pGC-cGMP途径研发的增加cGMP浓度的药物，如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、维利西呱的问世，使HF患者看到了新的曙光。2021 ESC指南[29]已经将钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i)纳入HF治疗的传统“金三角”中变为“四驾马车”。VICTORIA研究[15]提示维利西呱对NT-proBNP<8 000 pg/mL的HFrEF患者获益更显著，但VICTORIA研究中应用SGLT2i的患者占比为3%，因此在SGLT2i基础上联用维利西呱能否进一步获益仍有待临床研究证实。慢性HF的药物治疗逐渐向多种作用机制迈进，未来仍需深入研究HF的病理生理机制，针对不同的作用机制选择合适的治疗靶点，使HF治疗更加多元化、个体化，从而改善患者的预后。