外周动脉疾病与冠心病的相关性研究进展

孙吉 江洪 余锂镭

(武汉大学人民医院心血管内科 武汉大学心脏自主神经研究中心 武汉大学心血管研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

外周动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)通常是指发生在除冠状动脉和主动脉以外的其他动脉的由于动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)所导致的动脉狭窄和/或闭塞的一组疾病的总称，其中发生在下肢动脉的PAD是其最主要也是最为常见的类型[1]。随着中国社会人口老龄化的日趋显著，PAD将会逐步发展成为与心脑血管疾病一样的重大公共卫生问题。因此临床医师在关注心脑血管疾病的同时，也应强调对患者PAD的早期筛查、早期发现，并给予系统性诊疗，强化对PAD患者的危险分层和风险评估，治疗策略根据个体化选择方案。近年来，大量研究表明PAD患者不仅具有更差的远期肢体缺血预后，还承担着较高的发生心脑血管疾病的风险，如冠心病(coronary heart disease，CHD)、心力衰竭、卒中等，尤其PAD合并CHD的患者，远期更易发生主要不良心脑血管事件[2]。因此，临床医生应根据这类患者的预期寿命、动脉以及冠状动脉粥样硬化的严重程度、患者的临床危险因素评估结果来决定个性化治疗方案。现阐述针对PAD合并CHD的临床特点及诊疗的最新应用证据，进而结合患者实际情况，实现临床的个体化治疗策略。

1 PAD的流行病学特征

PAD作为继CHD和卒中之后的第三大常见心血管疾病，影响着全世界1/10以上的人口，且患者生活质量严重受损[3]。目前，PAD已成为世界各国危害人类的“健康杀手”之一。与其他心血管疾病相比，PAD患者具有更高的多血管疾病发生率、不良心血管事件发生率和住院率[4]。在法国，每例PAD患者因血管原因住院的1年和2年平均费用分别为1 994欧元和3 182欧元；在德国，此类患者2年的医疗开支是2 724欧元，其中，外周血管血运重建相关费用约占一半；在加拿大，PAD患者的平均住院费用是CHD患者的3倍多[4]。在加拿大、法国和德国的流行病学调查[5]中发现，平均年龄≥68岁的人群中分别有15.6%、18.2%和27.4%的患者同时患有多种血管疾病，其中18%～35%的CHD患者合并PAD和/或心血管疾病，且有46%～68%的PAD患者合并CHD和/或心血管疾病，同时在1 186例确诊PAD的患者中发现23.0%的患者被诊断为CHD。由此可见，PAD患病率之高，对健康危害之大，也更易合并CHD等常见心血管疾病，是目前尚需解决的一项重大公共卫生问题。

2 PAD与CHD

PAD与CHD都属于心血管疾病的范畴[6]，但二者的病变位置不同，AS作为这两种疾病共同的病理生理基础，且这二者有吸烟、糖尿病(diabetes mellitus，DM)、年龄、高血压、血脂异常等相同危险因素，临床上PAD合并CHD的患者更易发生心脑血管不良事件，因此尚需临床研究来进一步证实抗栓治疗对此类患者的安全性及有效性。

2.1 PAD与CHD的病理生理机制

PAD与CHD的发生和发展起源于相似的病理生理过程——AS。进展性AS病变的特征是内皮细胞病变，血管壁内的低度增生，脂质积聚和斑块形成，斑块破裂或侵蚀可引起AS血栓形成和随后的血管闭塞，导致心血管疾病。AS通常表现为广泛的血管病变，不仅多见于冠状动脉，还见于包括颈动脉、下肢动脉在内的外周动脉，因而，产生了基于AS的“泛血管疾病(panvascular disease，PVD)”理念[7]，即将全身的血管当作一个整体，该整体的每一个部分结构与功能相似，也应具有相似的危险因素，不同组成部分病变后也应具有相似的预防和控制策略。PAD和CHD也属于PVD的范畴，二者以相似的血管结构与功能为基础，AS为共同的病理生理过程。需强调的是，AS虽然属于一种血管病变，但有众多研究强调自主神经在动脉发育的全过程中发挥关键作用，并维持血管正常生理功能，自主神经系统参与了AS全链条过程，且自主神经功能紊乱与机体炎症水平、血脂异常等联系紧密，与多种病理机制相互促进，加速了AS的进程[8]。

2.2 PAD与CHD的危险因素

2.2.1 吸烟

吸食烟草会促进AS的发生与发展，既可引发心血管疾病患病和不良预后，又能促进PAD的发生及发展[9-10]。在PAD患者中，戒烟人群发生心肌缺血事件、肢体缺血事件、冠状动脉旁路移植术失败、截肢和死亡的概率更低[11]。一项ARIC临床研究[12]发现，吸烟与CHD、卒中和PAD这3种心血管疾病结局呈剂量相关性，其中属PAD最强，戒烟时间越长，3种心血管疾病发生风险越低，PAD和CHD的吸烟风险分别持续了30年和20年。因此，PAD合并CHD的控制状态以及吸烟状态可能对心血管疾病的风险产生交互作用。临床上针对PAD患者也应加强戒烟宣传力度，提高PAD患者戒烟控烟的意识。

2.2.2 DM

目前中国是全世界DM患者最多的国家，人数超过1亿，此类患者具有更差的心血管预后[13-14]。研究显示，DM是PAD和CHD患者共同的危险因素。DM患者具有更高的PAD发病率，而PAD患者也具有更高的DM发病趋势，合并DM的PAD患者远期肢体预后与心血管预后更差[15]。并且，DM患者具有较高的CHD发病率和死亡率，而合并DM的CHD患者往往预后更差，近年来有研究[16]表明新兴抗DM药物具有不依赖于降糖作用的降低CHD发病率和不良心血管事件发生率的效果。因此，对于DM患者，必须重视其发生PAD和CHD的风险，尽早进行临床干预。

2.2.3 年龄

人体机能随年龄的增长而逐步退化，其中血管结构的改变与功能的衰退是中老年人心血管疾病高发的主要原因[17]。PAD在<50岁的人群中并不常见，但在50岁以上发病率随年龄增长急剧增加，在80岁及以上的人群中其发病率为20%，数据显示，PAD发病率在40岁之后明显增加，年龄每增加10岁发病率增加一倍[18]。在临床实践中，应注重对中高龄患者PAD以及CHD的筛查并给予及时诊治。

2.2.4 高血压

既往流行病学调查[19]显示，高血压会增加人群PAD的发病风险，尤其是收缩压的升高，并且当高血压患者使用了抗高血压药后，不良心血管风险明显降低。而未及时控制的高水平血压是CHD发生与发展公认的危险因素[20]。总之，高血压患者应及时排查PAD以及CHD，而合并高血压的PAD或CHD患者应当尽早对高血压展开干预，防止PAD或CHD进一步恶化。

2.2.5 血脂异常

血脂异常与PAD的发病密切相关，其中总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值是目前预测PAD发病的最佳指标[19]。低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平的升高在冠状动脉粥样硬化过程中发挥着重要作用，间接导致患者的心血管死亡，而高密度脂蛋白胆固醇水平的降低同样会导致CHD患病以及不良预后[21]。因此应日常检测患者血脂水平，当发现某些指标异常时及时干预，有助于防止PAD与CHD的发生及发展。

2.3 PAD与CHD的关系

2.3.1 PAD与CHD之间的共性

作为心血管疾病中的两大病种，PAD与CHD之间联系紧密。一方面，二者间存在着较高的并发风险，非CHD的PAD患者易发生CHD，而非PAD的CHD患者后期也更易患上PAD，二者互为因果，互相促进，加速疾病的进展。尽管CHD目前尚未被指南纳入PAD并发症的范畴，但既往研究[22]表明，PAD患者后期发生心绞痛、心肌梗死和心源性猝死的风险明显高于非PAD患者。最近的临床研究[23-24]表明，PAD是人群发生CHD的一项危险因素，甚至可作为独立预测因子。同样，CHD也是人群发生PAD的一项重要危险因素，且在临床接诊的不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者中合并PAD的比例较高[22]。另一方面，同时患有PAD和CHD的患者相较于PAD或CHD的单一疾病患者，具有更差的临床预后。在合并PAD的急性心肌梗死患者中，即使在接受经皮冠状动脉介入治疗后，研究[2，25-26]显示此类患者手术成功率较低，更易发生术后并发症，院内死亡率更高以及远期预后更差。而在对PAD合并稳定性CHD患者的长期随访研究[27]中发现，这类患者会承担更高的主要不良心脑血管事件、慢性肾脏病和死亡风险。在EUCLID多中心终点驱动的随机双盲试验[28]中，症状性PAD患者分别使用替格瑞洛(90 mg，2次/d)或氯吡格雷(75 mg，1次/d)单药治疗。28个国家811个中心入选至少一侧踝臂指数(ankle brachial index，ABI)≤0.8或30 d前接受过下肢血运重建术、年龄≥50岁的患者13 885例，中位随访30个月。研究排除了具有对氯吡格雷产生耐药性基因的纯合子患者。在中位随访时间为30个月的期间内，结果显示出现683例心肌梗死(4.9%)。PAD合并心肌梗死的患者表现为以下五个方面的特点：(1)通常年龄较大；(2)肢体症状更严重，其他心血管疾病史和血运重建手术史更为常见；(3)心血管危险因素更为突出，多数患者正在接受心血管疾病药物治疗；(4)以1型心肌梗死为主(405例，59.3%)，超过1/3为2型心肌梗死(236例，34.6%)；(5)心肌梗死、1型心肌梗死和2型心肌梗死的心血管死亡风险增加6～9倍，需住院治疗的急性下肢缺血风险增加1.5～5倍。因此PAD治疗过程中需关注控制全身性的心血管危险因素，改善肢体功能状态和提高生活质量，减少血管事件发病和死亡。

2.3.2 PAD与CHD之间的个性

PAD与CHD二者之间不仅存在共性，也存在个性。首先，在病理生理机制方面，CHD常进展为急性冠脉综合征，其血栓形成通常继发于具有较大的坏死核心和较薄炎性纤维帽的粥样斑块的破坏、侵蚀，PAD患者在没有像急性冠脉综合征一样的严重AS的前提下，却更易出现由于闭塞性血栓引发的严重肢体缺血表现[24]。其次，在筛查方面，数字减影血管造影虽然是二者共同的诊断“金标准”，但无法达到如今临床上追求的“无创化筛查”。对于CHD患者，CT血管成像因在检测冠状动脉狭窄方面的高准确性趋于成为冠状动脉造影“金标准”，其生理评估可进一步替代冠状动脉内压力和速度曲线，结合计算机高级算法可为血运重建提出最佳决策[28]。然而，对于PAD患者，ABI是识别PAD的重要无创指标，在预测心血管结局方面特异性高、敏感性低，且具有PAD危险因素的患者ABI值较高，但可能会出现假阴性结果[29]；超声血管扫描可用于诊断ABI正常的可疑PAD患者，但检查结果主观性较高[30]；经皮氧监测是一种量化皮肤氧合的非侵入性方法，可用于评估肢体缺血的严重程度，但受到组织中的温度、氧代谢的程度、循环状态等多种因素的影响[31]。最后，在治疗方面，虽然通过长期低盐低脂膳食、合理管理二者共同的危险因素以及基于抗血栓治疗预防血栓形成的二级预防措施，可改善患者远期预后，但二者的治疗也略有不同。其中，β2受体阻滞剂是治疗CHD的一线用药，但对PAD患者而言却存在争议。一方面，阻断β2受体依赖性血管舒张作用，可导致心输出量减少和α-肾上腺素能驱动上调，引起外周血管收缩、肢体缺血加重和间歇性跛行症状恶化等血流动力学改变；另一方面，接受或不接受β2受体阻滞剂治疗的患者在无截肢生存率、总生存率和无主要不良肢体事件方面无显著差异[32]。针对PAD的治疗，指南推荐的治疗方法包括降脂药物、血糖控制和抗栓药物，这可降低主要不良心血管事件和主要不良肢体事件的发生率[32]。值得注意的是，应用他汀类药物可稳定PAD患者AS斑块的进展，通过减少全身性炎症，进而有降低PAD患者不良心血管事件发生的益处[32]。应用新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗也可显著降低PAD患者心血管死亡、心力衰竭、肾脏并发症和截肢事件发生率[33]。因此，PAD的治疗需整体评估，精准危险分层以指导个体化治疗，让PAD合并心血管疾病患者应用更有效的防治策略，获益最大。

总之，在临床实践中，PAD与CHD二者是密不可分的，对于单独患有其中之一疾病的患者，应兼顾系统性血管筛查，而对于同时患有两种疾病的患者应警惕可能发生的不良预后。因此，泛血管概念的提出非常及时和必要，具有重大意义，泛血管医学也应不止于疾病的治疗，还需纳入上游的攻关，即危险因素的阻断，以及未来的康复，遏制疾病的复发。泛血管医学的发展需从全局的眼光出发，从疾病的全流程入手。

3 小结

基于“PVD”理念和长期临床实践数据，PAD与CHD二者以AS为共同的主要病理生理基础，临床上这两种疾病往往合并相同的危险因素，如吸烟、DM、年龄、高血压和血脂异常等，这些因素使得PAD患者并发CHD的风险更高，而远期预后也更差。因此，临床工作中应进一步提高临床医师和患者对这一类疾病的防治能力，通过改善生活方式和积极有效的危险因素干预，来改善患者的症状，提高患者的生活质量。对于临床中的PAD患者，应做到在筛查时考虑到其他部位血管发生病变的可能性；多学科协作，设置操作流程，建立不同部位的大血管与微血管的多学科诊治平台；在危险评估方面应做到统筹全身性因素和局部病变的高危特征，综合考虑所有的潜在血管病变，以患者为中心，强调在整体评估风险、综合治疗的基础上兼顾靶器官损伤的诊治模式，在防治问题上应以针对共同的病理生理基础为主，规范诊疗体系，建立PAD患者危险分层体系，进行个体化治疗，并同步进行全周期管理，从传统的诊断和治疗延伸至预防、筛查、评估、治疗、康复和随访。