TAVR合并心房颤动抗凝策略的研究进展

王璐 李耀东

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科 新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830054)

经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement， TAVR)又称经导管主动脉瓣植入术(transcatheter aortic valve implantation， TAVI)，是重度主动脉瓣狭窄患者外科手术高危风险或有禁忌证时的理想治疗手段[1]。目前TAVR植入途径主要包括三种：经股动脉(TF-TAVR)、经心尖(TA-TAVR)和经主动脉(TAo-TAVR)。Tanawuttiwat等[2]进行的一项研究表明，虽然外科主动脉瓣置换术后新发心房颤动(房颤)率最高(60%)，但TAVR术后的房颤发生率仍不容小觑，根据植入途径的不同，其房颤发病率分别为53%(TA-TAVR)、33%(TAo-TAVR)和14%(TF-TAVR)。同时既往研究[3-4]报道，接受TAVR治疗的患者无论术前患有房颤或是术后新发房颤均会增加出血、卒中等风险。故对该类患者的抗凝治疗不可忽视。目前临床上常用的抗凝方案已从最初维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist， VKA)或联用抗血小板治疗，发展到近来使用新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants， NOACs)单独治疗或与抗血小板药联合治疗，同时对于抗凝禁忌患者可用经皮左心耳封堵术(left atrial appendage closure， LAAC)预防血栓栓塞事件的发生及降低出血风险。但这些抗凝方案在TAVR伴有房颤患者中的应用暂无定论，充分认识国内外TAVR合并房颤的抗凝方案研究进展对于今后安全有效地行TAVR手术具有重要意义。

1 指南建议

2017年，美国心脏病学会和美国心脏协会的指南[5]建议，TAVR后高出血风险(CHA2DS2-VASc评分法：女性≥3分，男性≥2分)患者先使用双联抗血小板方案治疗6个月，低出血风险者先口服抗凝药物治疗3个月，之后均终身使用单抗血小板方案。欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会的指南[6]建议，有抗凝指征的TAVR术后患者，高出血风险者单纯终身口服抗凝药物治疗，低出血风险者先口服抗凝药物联合单抗血小板3个月，之后终身口服抗凝药物治疗；无抗凝指征者，高出血风险者终身使用单抗血小板方案，低出血风险者先使用双联抗血小板方案 3～6 个月，之后终身使用单抗血小板方案。《经导管主动脉瓣置换术中国专家共识(2020更新版)》[7]的抗凝策略沿用上述四个欧美指南的推荐，建议对于合并房颤的患者使用单一抗凝治疗的方法，同时因为证据不足且存在争议(有研究表明应用NOACs在主要不良心血管事件发生率方面，不仅与华法林相比无差异，且高于抗血小板药)，暂不推荐NOACs。

2 VKA与联合抗血小板治疗

使用VKA抗凝的同时是否需要联合使用抗血小板药，研究者之间相继出现不同的观点。Vavuranakis等[8]对连续接受TAVR治疗的重度主动脉瓣狭窄患者进行了一项回顾性研究，目的是记录接受TAVR治疗的房颤患者和非房颤患者的抗栓方法，并比较所用方案的有效性。该项研究共有80例患者参与，结果发现在TAVR术后合并房颤的患者中，氯吡格雷加VKA治疗3个月，然后长期使用阿司匹林加VKA治疗的方案，在长期随访中足够安全和有效。而Abdul-Jawad Altisent等[9]和Geis等[10]的研究表明在TAVR后进行VKA抗凝治疗的房颤患者中，联用抗血小板药不能降低卒中、主要不良心血管事件或死亡的发生率，反而增加了大出血或危及生命的出血风险。因后两篇文献纳入人数多且影响因子高，故可认为在TAVR合并房颤的患者中，不加抗血小板药的VKA抗凝治疗是安全有效的。

3 NOACs与VKA

3.1 二者抗凝的安全性和有效性相似

非VKA口服抗凝药物尚未系统地应用于TAVR术后的房颤患者，Geis 等[11]对1 300 例 TAVR后合并房颤的患者进行抗凝治疗，其中 154 例使用单一NOACs抗凝治疗，172 例使用单一华法林抗凝治疗。结果显示对于TAVR后合并抗凝指征的并发症，尤其是房颤，进行单纯NOACs抗凝治疗，其安全性和有效性将优于单纯抗血小板治疗方案，但是单纯NOACs治疗与单纯华法林治疗相比，其安全性和有效性并无统计学差异。Butt等[12]对接受TAVR治疗的735例合并房颤并接受口服抗凝药物治疗的患者也进行了类似的随机对照研究且得出了相同的结论。2019年Ueyama等[13]对包括2 569例患者的5项研究进行了meta分析，结果显示接受NOACs和VKA治疗的患者在全因死亡率、大出血和/或危及生命的出血以及卒中方面无显著差异。

3.2 NOACs的安全性和有效性较高

Seeger 等[14]对 272 例 TAVR术后合并房颤的患者进行了研究，旨在比较阿哌沙班与 VKA 的有效性和安全性，结果表明与使用 VKA 相比，接受阿哌沙班治疗可明显降低患者早期安全性终点的发生率(13.5% vs 30.5%，P<0.01)，并且术后 30 d随访(2.1% vs 5.3%，P=0.17)和 12 个月随访(1.2% vs 2.0%，P=0.73)的结果显示卒中发生率均较低。van Mieghem等[15]，Mangner等[16]和Kawashima等[17]也以类似的研究方法得出此结论。Tarantini等[18]根据RE-ALIGN试验的结果同样认为达比加群在预防生物瓣膜患者心内血栓形成方面并不次于华法林。由此可见，临床上TAVR后合并房颤的患者服用 NOACs抗凝治疗总体获益，至少不逊于VKA。因此，尽管目前的指南中并未明确推荐，在接受TAVR治疗的房颤患者中，NOACs治疗可能有一席之地。

3.3 NOACs具有较高的出血风险

van Mieghem等[19]进行了一项多中心、前瞻性的随机试验，比较艾多沙班与VKA在TAVR成功后具有抗凝指征的房颤患者的疗效。将纳入的1 426例患者随机分为两组，其中女性占47.5%，患者的平均年龄为82.1岁，且TAVR前几乎所有患者都有房颤。该研究结果显示，艾多沙班组停药率为30.2%，VKA组为40.5%。主要疗效终点方面艾多沙班组不劣于VKA组(HR=1.05，95%CI0.85～1.31；非劣效P=0.01)。主要安全性终点方面艾多沙班组发生率为9.7/100人年，高于VKA组的发生率7.0/100人年(HR=1.40，95%CI1.03～1.91；非劣效P=0.93)，其原因主要是艾多沙班引起较多消化道出血。艾多沙班组和VKA组的各种原因或卒中引起的死亡率分别为10.0/100人年和11.7/100人年(HR=0.85，95%CI0.66～1.11)。故在成功接受TAVR后合并以房颤为主的患者中，艾多沙班不逊于VKA且可有效减少临床不良事件，但艾多沙班的大出血发生率高于VKA。Jochheim等[20]和Carmeliet等[21]在研究中也观察到了使用NOACs有较高的缺血事件发生率。

综上，在NOACs和VKA的对比中，不同的研究者站在不同的角度面对不同的患者人群得到的结果并不一致，对于NOACs的优劣各执一词，究其原因，可能有：(1)研究纳入的患者样本量较少；(2)随机研究较少；(3)大部分为回顾性研究，前瞻性研究寥寥无几；(4)不同的研究之间使用的NOACs具体药物不同导致后期结果不同等。

4 LAAC

左心耳是房颤患者血栓形成的主要来源(约90%)，因此LAAC可从源头上达到药物抗凝治疗的效果[22]。2019年阜外医院报道了2例TAVR后房颤行LAAC的病例，这2例患者接受LAAC治疗的时间分别为TAVR术后3和6个月，手术均成功且无术后并发症[23]。术后即停用利伐沙班，给予阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治疗，术后第45天复查封堵器周围无反流、无血栓形成、无出血、无栓塞事件发生，随访半年后仍无出血、栓塞等并发症。故可认为TAVR后的房颤患者进行LAAC治疗是安全有效的，或许会成为新的临床选择。目前国内外较为普遍的是TAVR后择期行LAAC，但也有少数关于TAVR联合LAAC“一站式”手术可行的报道[24-28]，这些报道无一例外地均表明对TAVR合并房颤的患者行LAAC的安全性、可行性和有效性。“一站式”手术虽已在一些小型探索研究中被证实是安全有效的，且与华法林相比可降低全因死亡率，但仍需更大样本量的随机临床试验和更长时间的随访来证实其有效性和安全性。正在进行的Watch-TAVR是一项多中心随机对照试验，对TAVR患者同时行Watchman左心耳封堵治疗与TAVR联合药物治疗进行疗效比较，有望为合并房颤的TAVR患者的抗凝治疗提供更多依据[29]。

5 展望

TAVR是一项将组织瓣膜压缩到可扩张支架上的新技术，尽管目前技术和程序方面的问题已经解决，但是术后给予双重抗血小板治疗以减少主要心脑血管事件、卒中和大出血仍然影响患者的生活，为了权衡利弊，房颤或无明显不良事件的患者可以使用华法林或NOACs进行抗凝治疗，以预防卒中等不良事件[30]。在房颤患者的治疗中，单独使用口服抗凝药物而不使用额外抗血小板药的策略是当前研究的主题。Costa等[31]和Yokoyama等[32]通过meta分析观察到，对于TAVR术后有长期口服抗凝适应证的患者，常规使用双重抗血栓治疗(抗血小板药+口服抗凝药物)与使用口服抗凝药物相比，会增加出血风险而不降低卒中风险。该领域正在进行的多项随机对照试验将为TAVR术后最佳血栓预防策略指南及共识的更新提供理论依据。此外，LAAC可作为口服抗凝的一个安全有效的替代方案来克服 (大量)出血风险等不足，即LAAC可能成为房颤患者的二线甚至一线治疗策略，而不再作为口服抗凝禁忌的房颤患者的最终手段，相信在不久之后，困扰多年的难题终将解决。