血清尿酸与结缔组织病

唐建辉 陈锋 汪汉，2

(1.金堂县第二人民医院心内科，四川 成都 610400； 2.西南交通大学附属医院 成都市第三人民医院心内科 成都市心血管病研究所，四川 成都 610031)

尿酸(uric acid，UA)是体内嘌呤分解代谢的终产物，属于人体主要代谢产物之一。生理情况下，人体血清尿酸(serum uric acid，SUA)含量呈现动态平衡，嘌呤在肝脏经黄嘌呤氧化酶作用产生，主要经过肾脏随尿液排出体外，其次随粪便、汗液排出体外[1]。体内正常水平的UA对机体有保护作用，包括抗炎、抗氧化、防御等。然而，当体内UA产生增加或排泄减少时，动态平衡被打破，可引起高尿酸血症(hyperuricemia，HU)，此时过高水平的UA导致人体内环境酸化，引起细胞代谢、免疫等功能紊乱，还能作为促氧化剂和促炎因子，导致活性氧产生过量，血管内皮损伤或功能障碍，进而诱发血管炎、冠心病、卒中等动脉粥样硬化性心脑血管疾病[2]。临床上，将SUA水平≥357 μmol/L(女性)或≥420 μmol/L(男性)诊断为HU。

流行病学调查显示SUA水平过高是代谢综合征、慢性肾脏病、心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、血脂异常、卒中等的重要危险因素。对于结缔组织病(connective tissue disease，CTD)及其继发性疾病，其基本病理生理机制主要为慢性持续性炎症反应。近年来，越来越多的研究表明HU与CTD及其继发性病理改变的严重程度和预后密切相关。因此，SUA水平有望成为此类疾病预后的预测工具。现主要综述SUA与CTD及其继发性CVD的研究进展。

1 UA与CTD

1.1 CTD的简介

CTD是一组与遗传因素、免疫异常、病毒感染等相关的可累及一个或多个系统的临床综合征，主要累及皮肤、关节、心脏、肾脏等器官，其主要临床病理特点是慢性持续性炎症反应及病理改变，这类疾病往往病程较长，病情易反复，常见系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)、系统性硬化(systemic sclerosis，SSc)、原发性干燥综合征等。CTD继发性病理改变主要为CVD，被认为既是CTD患者最常见的死亡原因，也与疾病严重程度及预后预测息息相关。CTD继发性CVD(CTD-CVD)主要包括血管炎、高血压、动脉硬化、心肌梗死、心力衰竭、卒中以及肺动脉高压(pulmonary hypertention，PH)等。

1.2 UA与CTD的研究现状

基于UA对机体病理生理上的双重机制，目前大量临床试验主要聚焦于HU对机体致病性的研究。已有研究证实HU可通过刺激血管内皮细胞削弱内皮功能，增加CTD和CTD-CVD的发病率、严重程度、风险分层及死亡率(预后)等。例如，Meek等[3]的研究指出：在痛风和非痛风人群中，SUA水平升高的个体发生CVD的风险增加3倍；其中，研究较为深入的是UA水平与CTD继发性PH(CTD-PH)——CTD患者最常见的死亡因素之一之间的关系。毫无例外，针对CTD-PH的有关研究也主要围绕以下三个方面：(1)证明HU与CTD-PH发生的相关性研究，即CTD-PH患者SUA水平明显高于单纯CTD患者；(2)证明HU与CTD-PH严重程度的相关性研究，即SUA水平升高与CTD-PH严重程度成正相关；(3)证明HU与CTD-PH患者预后的相关性研究，即CTD-PH合并HU患者的生存率明显低于UA正常患者。

1.2.1 HU在CTD患者中较为常见

早期研究者认为CTD(如RA、SLE和SSc)与HU无关，因为同时患有痛风和CTD的患者很少被遇到并报道，但随着研究的深入和检测技术的更新，目前已有较多相关文献报道SUA对CTD患者的影响。研究表明雌激素有促进UA排泄的作用，但SLE患者即使体内存在大量的雌激素，HU发生率仍较健康女性(14.00%)高，为42.06%，进一步探索了引起这种相互矛盾的原因，即雌激素主要通过作用于肾近端小管上皮细胞促进UA排泄，而SLE患者肾小管上皮细胞对雌激素β受体低表达[4]。此外，HU被认为与银屑病关节炎有关，来自香港的一项研究[5]同样证实在纳入研究范围的160例患者中有49例(30.6%)存在HU，通过单因素相关性分析得出HU与银屑病患者皮肤损害和关节损害均具有相关性。Tsuruta等[6]的研究得出了类似的结果：HU在银屑病患者中比在正常人群中更为常见。此外，Kim等[7]在对71例女性SSc患者和349例年龄和性别匹配的健康受试者的横断面研究中发现，SSc患者的平均SUA水平显著高于健康受试者。故笔者总结出高UA水平在CTD患者中较常见。

1.2.2 SUA水平对CTD严重程度的影响

CTD中，多发性肌炎和皮肌炎的主要病理特征是自身免疫性疾病伴炎症细胞浸润骨骼肌，同时有过度的氧化应激反应。正常水平的SUA对机体具有抗炎及抗氧化能力，研究证实多发性肌炎和皮肌炎患者SUA明显低于健康对照组，故UA的抗氧化作用明显降低，加重了氧化炎症反应[8]；另外，一定程度的SUA水平升高(SUA为300～360 μmol/L)可抑制骨吸收、提高骨密度，对RA和强直性脊柱炎患者的骨质流失起到保护作用，降低骨质疏松和脆性骨折的发生率，但持续HU会对机体造成更严重的损伤[9-12]。一项由中国医科大学公开发表的横断面研究[13]纳入75例SLE患者，其中10例(13.3%)患者体内存在HU现象；并且根据病情严重程度将这些患者分为轻、中、重度，通过统计分析观察到SUA水平越高病情越严重(P=0.012)。除SLE外，RA、银屑病关节炎与UA之间相关性的研究也相当多。例如，一项前瞻性随访试验[14]通过对1 019例银屑病关节炎患者的随访发现，有325例(31.9%)患有HU，且SUA水平升高的患者常伴随病程较长、皮损面积较大、严重程度较重和并发症较多。综上所述，轻度升高的UA水平对机体有一定的保护作用，但过饱和的SUA浓度对机体却是不利的，被认为与疾病的严重程度成正相关。值得注意的是，SUA与病程的相关性目前论点不一，需研究者的进一步探索。

1.2.3 HU与CTD患者预后呈负相关

SUA水平升高预示着疾病预后不良。在一项以人群为基础的初始队列研究中得出，在随访10年后RA患者的HU累积发生率高于非RA受试者，同时也证明HU与RA患者的死亡率有更强的相关性(HR=2.0)[15]；其次，肾脏受累是SLE患者最严重的临床表现之一，超过50%的SLE患者可继发狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，LN的发生预示着SLE患者的预后不佳，因为即使在规律治疗的情况下这类患者5年生存率也相当低，HU被认为与LN的发生密切相关，是发生LN的预测因子与独立危险因素。UA与LN相关性分析表明SUA水平每升高1 μmol/L，LN风险将增加1.01倍[16]。通过众多文献研究可得出SUA水平与CTD患者预后呈负相关。

1.3 SUA与CTD-CVD

流行病学研究[17]显示CTD患者患CVD较正常人风险显著增加，CVD又进一步增加这类患者的死亡风险。有研究指出50%RA患者过早死亡的原因是心血管相关疾病。值得指出的是，传统心血管危险因素包括吸烟、高血压、高脂血症、肥胖、糖尿病等，但近年来，随着人民生活水平的提高，HU及痛风性关节炎(gouty arthritis，GA)作为一种“富贵病”或“生活方式相关性疾病”逐渐受到重视。HU一方面促进CVD的危险因素(空腹血糖受损、2型糖尿病和高脂血症)的发生及进展，其中剂量-反应关系显示，SUA水平每升高59.5 μmol/L，2型糖尿病风险增加6%；另一方面，HU能作为CVD的独立危险因素，增加高血压、心力衰竭、冠状动脉疾病和卒中的风险[18-19]。基于SUA和传统心血管危险因素关系的分析，研究者们进一步探究了HU和CTD-CVD的关系，并指出HU可促进CTD患者CVD的进展，降低患者生存率及生存质量，目前正在积极了解其相关作用机制。

1.3.1 HU增加CTD患者CVD发生风险

首先，一项数据庞大的前瞻性队列研究[18]通过统计29 974例个体的心血管事件发生率，研究人员发现无论是否包含心血管事件其他危险因素(糖尿病、血脂异常和高血压)，结果具有一致性，即HU患者CVD的发生率均比UA正常者高2～3倍。其次，UA在关节及周围组织内结晶和沉积引起GA。临床上，GA和骨关节炎(osteoarthritis，OA)、RA具有某些相似症状。2014年Meek等[3]以“UA、关节炎、CVD”为主题展开调查和研究，通过横断面研究和多变量分析数据得出结论：在GA患者中，HU组首次心血管不良事件发生率是SUA水平正常组的3.1倍，在OA和RA患者中，SUA≥340 μmol/L时，首次心血管不良事件发生率是UA水平正常患者的3.7倍，同时，OA、RA患者的心血管危险因素(包括收缩压、总胆固醇/高密度脂蛋白、身体质量指数以及糖化血红蛋白)随SUA水平升高而增加，SUA水平升高与心血管事件风险增加相关。Hannawi等[20]未直接统计心血管事件的发生率，而是将研究重点放在亚临床表现，其团队证明UA能增加颈动脉内-中膜厚度，促进动脉粥样硬化，进而指出HU是CVD发生的危险因素，能增加心血管不良事件的发生率。

1.3.2 HU促进CTD患者CVD发生的主要机制

Mazzali等[21]通过大鼠体内实验发现，HU大鼠出现全身性高血压及肾脏纤维化改变，研究得出SUA水平每升高29.75 μmol/L就会导致血压升高10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，该实验也表明UA可诱导血管内皮功能障碍，并且可运用别嘌呤醇降UA治疗，治疗组可有效降低血压和防止血管病变，进一步揭示了UA的致病作用。同样，体外细胞试验也表明UA能导致内皮细胞功能紊乱和血管重塑[16，22]。

那么UA如何介导CTD患者的心血管系统损害呢？首先有文献指出高血压是RA和UA之间重要的关系纽带：(1)高血压在RA患者中非常普遍，并且SUA是RA患者高血压的一个重要的独立预测因子，SUA水平每升高59.5 μmol/L，患高血压的概率就增加1.6倍；(2)临床上有相关的基于人群的队列研究发现，在相对较长的随访期内，HU和新发高血压之间具有明确相关性；(3)体内外试验已明确了部分相关机制，包括升高SUA水平可通过干扰内皮细胞功能、影响血管平滑肌细胞增殖及迁移、激活肾素-血管紧张素系统、诱导盐敏感性等途径促进高血压的发生[23-24]。

其次，肾脏损害可能是另一个切入点，来自英国的一项对于RA患者的单因素线性回归分析[25]指出，在影响RA患者肾小球滤过率的多个因素(包括年龄、血压、总胆固醇、甘油三酯、RA持续时间和UA)中，UA与肾小球滤过率及肾功能损害关系最大。可能的原因探究如下：(1)尿酸盐结晶沉积在肾脏，促进炎症反应、免疫反应及自身抗体激活等途径，损伤肾皮质及髓质，严重者可能形成UA结石，造成HU肾病；(2)可溶性UA能刺激肾近端小管细胞的趋化因子信号转导，导致近端小管损伤及肾功能不全；(3)HU可促进炎症及免疫反应，导致免疫复合物沉积于肾小球滤过膜，从而降低肾小球滤过率[24]。

最后，HU能进一步增加CTD患者CVD发生的危险因素(胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖等)从而增加CVD的发病率，例如，相关研究[26]表明：胰岛素抵抗在RA和SLE患者中的发生率远高于正常患者，分别为50.5%和49.1%，高SUA水平是SLE和RA患者胰岛素抵抗的主要危险因素(OR=1.46)，同样能进一步加重CVD的发生和发展。

总之，在CTD基础性病理改变——慢性持续性炎症反应的条件下，HU可通过对CTD患者心脏、肾脏及周围血管直接损伤促使疾病进一步加重；其次，HU能间接促进CVD的某些危险因素(高脂血症、糖尿病等)的发生和进展。三者息息相关，相互促进、相互作用，共同加重心血管、肾脏的损害及功能不全，导致疾病预后不良。

1.3.3 UA影响CTD-CVD的预后

一项来自2014年的基于人群的初始队列研究[15]共纳入RA和正常人群各813例，记录血管性疾病发生率和死亡数据，结果显示HU是RA患者血管疾病发生率和死亡率的重要预测因子。Chiou等[27]在一项纳入1 999例RA患者的纵向研究中发现，在调整年龄和性别因素后，HU(404 μmol/L

最后，PH亦被认为是CTD患者预后不良的表现，CTD-PH是CTD患者最常见的死因之一，系统性红斑狼疮继发性肺动脉高压是SLE患者死亡的第三大病因，研究表明CTD-PH患者SUA水平明显高于单纯CTD患者，且SUA水平基线升高与PH的发生显著相关，研究进一步指出SUA水平每升高1 μmol/L，肺血管阻力将增加0.026 76 Wood U；在生存率分析中，CTD-PH合并HU患者的生存率明显低于UA正常患者。进一步指出SUA水平每升高59.48 μmol/L，系统性硬化继发性肺动脉高压患者死亡率增加14%，SUA与生存关系的多变量模型中，SUA>374.72 μmol/L与死亡率增加密切相关[2，28]。

脑卒中被认为是一类致死率及致残率相当高的急性脑血管意外事件，年龄、性别、高血压、高血脂等均被认为是脑卒中的独立危险因素，但Sheikh等[1]基于Pearson相关系数研究指出：SLE患者SUA水平与血压、总胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白胆固醇水平成正相关；研究进一步指出在调整高血压和高脂血症后，HU仍被认为与脑血管意外显著相关，间接引起死亡率增加。

2 结论

UA作为非传统的CVD发生的独立危险因素，逐渐受到临床和科研工作者的重视，大量基础及临床研究均已证明SUA与CVD、CTD、CTD-CVD的关系密切，HU能促使CTD及CTD-CVD的发生，增加疾病严重程度，增加患者死亡率。相信在不久的将来，SUA水平能作为此类疾病风险分层及预后的预测工具，为临床提供更全面的疾病预防和治疗方法。