肺功能下降与高血压的相关性研究进展

曲梦蕊 赵卉

(山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，山西 太原 030000)

肺功能检查是识别和管理呼吸系统疾病的主要手段。肺活量测定法是通过量化呼出气流的速率和体积来测量肺功能的标准测试，第1秒内用力呼气量(forced expiratory volume in the first second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC比率(1秒率)和第1秒内用力呼气量所占预计值百分比(FEV1%)是提示气流受限或诊断慢性气道疾病的主要指标[1]。高血压是缺血性心肌病、慢性肾脏病、卒中和痴呆等疾病的最重要危险因素之一，且血压升高是导致心血管疾病死亡和疾病负担的主要原因[2]。已有研究[3]发现，肺功能下降是高血压的独立危险因素，肺功能的下降与高血压的发生发展有一定的关联。现从流行病学、危险因素、致病机制及预后管理等方面阐述肺功能与高血压的相关性。

1 肺功能与高血压的流行病学

慢性呼吸系统疾病是仅次于心血管疾病和肿瘤的第三大死因，2017年全球有5.4亿人患慢性呼吸系统疾病，391.4万人死于慢性呼吸系统疾病[4]。因此，肺功能测定在呼吸系统疾病中的应用越来越被人们重视。据统计2010年全球成年人高血压患病率为31.1%，随着人口老龄化及伴随的不健康生活方式，其患病率在逐渐上升[5]。研究指出，在未诊断出肺部疾病的患者中，低于预期的FEV1、FVC及其比率均预示着未来发生心血管疾病的风险较大，患高血压的风险更大[6]；还有人提出FEV1、FVC和FEV1%的降低是高血压发病率及全因死亡率增加的独立危险因素[1]。同时，Bush[7]发现，FEV1%每下降10%，死亡风险就会增加15%，其中心肺死亡率为67%；而基线FVC百分比预测水平每降低10%，心脏病发病率增加69%，心肺死亡率增加54%。国外一项荟萃结果[8]显示，FEV1%每下降1%，患高血压风险和未来全因死亡风险增加1.8%，FEV1%每增加1%，高血压和全因死亡的风险就会降低1.5%。此外，日本的回顾性研究[9]表明，患高血压的受试者的FEV1%明显低于未患高血压的受试者，且呈现大幅下降，更加佐证肺功能的降低与普通人群的高血压发展有关。

综上所述，肺功能下降与高血压的发生率及死亡率相关，且二者共存时主要不良事件发生率更高，因此，对于未明确肺部疾病的高血压患者应强调肺功能的重要性，早期识别、早期干预，以减少住院时间及医疗负担，提高生存率。

2 肺功能与高血压共存的危险因素

许多学者认为心肺疾病共患是原发心功能不全或肺疾病进展所致，但研究发现即使在调整左心室功能和心脏压力后，FVC、FEV1%与高血压及全因死亡率的关联仍保持相当的强度，表明肺功能和全因死亡率之间的关联与心脏功能无关[10]。因此，除外合并其他疾病的肺功能异常和高血压共存的基线危险因素要引起重视。

(1)年龄。多项研究[11]证实，青年期较低的FVC、FEV1与未来较高的血压变化有关。其机制尚不明确，早年一项针对儿童肺功能的研究[12]发现，成年期肺功能下降和后期发生高血压之间的紧密关联是由于动脉硬度的增加。学者们[13]也认为呼吸肌减弱、胸壁刚度和动脉硬度的增加等生理退化是二者联系紧密的主要原因。然而，Masi等[14]对此提出质疑，他们认为动脉硬化并不能解释与舒张压的关联，提出是不同组织弹性特性的改变，血管弹性的非动脉粥样硬化减少，导致血压升高和FVC降低。(2)性别。据报道，肺功能与高血压之间的相关性在女性中更强，与肺功能正常的受试者相比，FEV1和FVC异常的女性受试者患高血压的风险较高，且血压更高[15]；这种性别差异可能是由于性激素的变化，雄激素具有促进心肌细胞肥大的作用，增加气道反应性，而雌激素被证明具有支气管扩张作用，因此，雌激素的下调会使肺功能下降和患高血压风险增加[16]。(3)吸烟。已确定，随着吸烟年数的增加，FEV1、FVC和FEV1%明显降低；同时吸烟也会导致高血压，更有学者提出FEV1%是吸烟活跃者未来发生高血压的重要预测因子[9]；主要原因是由于吸烟不仅使气道处于长期慢性炎症状态，而且使气流受限及气道重塑，肺功能降低[1]，并且也会促进交感神经系统活动，循环儿茶酚胺释放增加，血压进而升高[17]。(4)代谢异常。早些年有学者[12]认为肥胖所致的肺容量减少、心脏前后负荷增加可解释肺功能和高血压之间的关联。但最近一项关于代谢的研究[18]发现，不管肥胖状态如何，代谢正常肥胖与代谢异常肥胖相比，代谢正常肥胖者的肺功能下降和高血压相关性的百分比显著降低。这表明代谢状况与肺功能损害和高血压的相关性比肥胖更重要，但其机制目前尚不清楚。(5)降压药物。β受体阻滞剂是一大类常用降压药物。研究发现，使用β受体阻滞剂的健康人，FEV1和FVC轻微降低，且FVC的药物特异性作用比FEV1更明显[19]；其涉及的机制可能并不是常认为的支气管收缩、气道痉挛导致阻塞性通气功能障碍，而是呼吸肌力量的影响导致限制性通气功能障碍，使FVC明显降低[3]；另外，当前无数据证实其他血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等降压药物明显损害健康人和高血压患者的肺功能[20]。(6)生活水平或受教育程度。生活教育水平低下的人群可能会在生命早期因宫内发育迟缓、儿童呼吸道感染以及营养和室内外空气质量差，导致肺功能或结构发育异常，出现FEV1和FVC渐进性下降[13]；同时这部分群体高血压预防和治疗意识不足，长期高钠低钾的不健康饮食和延迟治疗，使得高血压发生率和死亡率也明显上升[5]。

3 肺功能下降与高血压相关致病机制

3.1 炎症和内皮功能障碍

越来越多的证据推断，肺功能下降与高血压之间的关联是由肺实质组织和动脉血管弹性的变化介导的，炎症和内皮功能障碍可能是影响动脉弹性和肺功能的重要原因[21]。细胞间黏附分子-1表达于肺血管内皮细胞和Ⅱ型肺泡细胞的表面，在将中性粒细胞募集到活化的内皮细胞中起关键作用，通过这种方式激发炎症反应，持续的肺部炎症和血管炎症，使得促炎细胞因子的分泌增加，进而使肺功能受损。多个研究肺功能、动脉弹性和炎症标志物之间关联的实验均发现，C反应蛋白、白介素(interleukin，IL)-6 与小动脉弹性和FVC呈负相关，与主动脉硬化度呈正相关[22]，这更加说明气流受限引发全身性炎症，不仅加速肺功能的下降，而且增加高血压的发生。同时，IL-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α还可促进肝细胞分泌C反应蛋白，增强动脉壁硬度，加剧高血压恶化[21]。此外，目前发现纤维蛋白原作为一种重要的急性期蛋白，其水平与颈股动脉硬化度和FVC之间存在独立关联[22]。另一方面，这些促炎细胞因子会损害内皮细胞分泌一氧化氮(一种强效血管扩张剂)的能力，导致内皮功能障碍和血管扩张的慢性损害，以至于动脉循环的内皮依赖性血管舒张受损，高血压发病提前[23]。总之，全身性炎症会导致气流受限和内皮、血管功能障碍，使促动脉硬化过程持续存在，导致高血压发病率增加。因此，炎症和内皮功能障碍是肺功能下降与高血压发生发展的重要致病因素。

3.2 缺氧

肺功能下降过程也是组织慢性缺氧的过程，研究[24]结果显示，血氧饱和度越低的受试者，休息时的收缩压越高，而血压较高的患者血氧饱和度也会降低，故缺氧也与高血压发生率和死亡率有关。目前相关性机制有：(1)缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)是各种缺氧反应基因表达的主要调节因子，机体缺氧时HIF-1α表达激活，会诱导大量趋化因子和促炎基因表达介导炎症细胞增殖，加剧炎症反应，血压渐升高；其次，HIF-1α促进中性脂质的积累，产生过量的巨噬细胞源性泡沫细胞存活，促使动脉粥样硬化恶化，致使高血压事件明显增加；同时，HIF-1α还介导自噬降解抑制，IL-1β作为与血管炎有关的重要因素，抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3，使IL-1β活性增强[25]，全身炎症持续存在；此外，有研究[17]发现肺功能下降时血氧饱和度低的受试者有更高的尿钠排泄率，至于钠排泄是否也与缺氧诱导的氧饱和相关，还有待进一步证实。(2)缺氧增加颈动脉化学感受器的敏感性和强直活性，使得交感神经和副交感神经活动增强，儿茶酚胺水平激增，导致全身性高血压[26]。因此，缺氧通过干扰血管环境，增加肺功能和高血压的联系，也是重要的致病因素。

4 肺功能下降与高血压的预后管理

高血压及高血压事件可能是未来几十年的主要健康经济负担。临床工作中注意到高血压出现肺功能下降时，已继发呼吸衰竭、心力衰竭等疾病，使治疗变得困难；一方面，用于降低高血压的药物本身会引起肺通气功能障碍，如非选择性β受体阻滞剂；另一方面，多疾病多药物之间的相互作用及不良反应的影响。英国国家健康与临床优化研究所发布高血压诊断和管理的最新指南称，新的高血压治疗策略应旨在通过早期治疗使高血压得以控制，尽快进行呼吸、肾脏等靶器官损害调查[27]。近期Duprez等[22]的研究提出炎症和内皮功能障碍途径可成为新的预防性治疗高血压和肺功能下降的策略目标，并且推测纤维化过程有可能也在二者病理过程中起重要作用，因此，抗炎和抗纤维化药物在高血压和肺部疾病的早期治疗中发挥作用，其开发迫在眉睫。总之，这些研究及推测为早期肺功能下降和高血压的管理提供了创新，使阻断疾病发生、延缓疾病进展成为可能。

5 总结与展望

综上，肺功能与高血压的发生发展有很大的相关性，年龄、性别、吸烟、代谢异常、降压药物和生活教育水平是影响肺功能和高血压共存的重要危险因素。炎症和内皮功能障碍以及缺氧导致的肺功能下降与高血压的发病机制有关，且二者共存时全因死亡率明显增加。然而，目前对于早期肺功能下降与早期血压升高的关联关注较少，对其判断及治疗共识甚少。因此，需进一步研究肺功能与高血压之间的病理生理联系，提高科学认识、早期识别与干预，为患者提供更好的治疗选择。