中医药防治胃癌化疗所致外周神经毒性的研究进展

高瑞华，杨先玉

1.江西中医药大学，江西 南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院，江西 南昌 330006

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，国际癌症研究机构统计数据显示［1］，2012 年全球胃癌发病约95.1 万例，死亡约72.3 万例，中国胃癌的发病数和死亡数约占全球的50%，胃癌死亡人数高居全球首位［2］。我国胃癌筛查体系尚不完善且胃癌早期发病比较隐匿，诊断率低，很多患者就诊时已经错过了最佳治疗时机，只能选择胃癌根治术联合化疗。该方案可有效延长患者生存期，但化疗药物毒性比较大，特别是化疗所致外周神经毒性。中医药是祖国医学的瑰宝，在防治癌症的外周神经毒性中发挥着独特的作用。现将近年来中医药防治胃癌化疗所致外周神经毒性的进展综述如下。

1 胃癌化疗所致外周神经毒性中医概述

外周神经毒性是指抗肿瘤药物等导致外周神经功能紊乱所表现出来的症状和化疗所致的体征［3］，主要表现为四肢末端冰冷、麻木、刺痛、遇冷加重等感觉异常和障碍，甚至出现肌无力、震颤麻痹等运动神经功能障碍。症状较轻者给予药物治疗可继续化疗，重者则放弃化疗。易致胃癌外周神经毒性常见的化疗药物有：铂类（特别是奥沙利铂和顺铂）、紫杉醇类。奥沙利铂和紫杉醇的神经系统毒性是剂量限制性，外周神经毒性限制了最佳剂量的使用，严重影响患者的生活质量。

1.1 外周神经毒性中医研究

中医古籍中没有外周神经毒性的明确记载，很多中医专家和学者根据外周神经毒性的临床表现，将外周神经毒性归于中医的“痹症”“血痹”“麻木”“痿证”等范畴。中医古籍中有相关的记载，《素问》曰：“血凝于肤者，为痹”；《灵枢》曰：“邪如于阴，则为血痹”；《金匮要略》曰：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状”。汪机《医学原理》提出血虚不能荣养筋脉，以致筋脉隧涩，故而出现麻木。

1.2 胃癌外周神经毒性病因病机

中医认为“正气存内，邪不可干”“邪气所凑，其气必虚”。胃癌发病根本原因为正气不足，癌毒内生，因虚致癌。部分医者认为化疗药物为大毒之品，极易损伤阳气，造成机体元阳亏损，温煦不足，推动无力，阳气不能达于四肢而致外周神经毒性［4］。部分医者认为胃癌患者阳气亏虚，血液瘀滞不能抵至四肢而致外周神经毒性。沈克平等［5］提出“有瘤体必虚，有虚必健脾”的观点，术后脾虚更甚，化疗损伤正气，气血生化乏源，肾虚致手脚冰冷，病机为脾肾两虚。张巧丽等［6］提出外周神经毒性与药物寒热属性有关，认为奥沙利铂和紫杉醇属于寒性药物，使用这两种药物导致寒邪进体，寒凝络阻、血不荣筋，最终形成外周神经毒性。还有研究者认为“脾胃为后天之本”“气血生化之源”，胃癌患者因长期肿瘤消耗、手术和化疗药物的损伤导致脾胃功能受损，气血生化无源，肢体末端气血不荣不通而出现外周神经毒性。

2 中医药防治胃癌外周神经毒性

2.1 中医内治汤剂

现代中医根据胃癌外周神经毒性的病因，结合临床经验或适当化裁经典方剂或自拟方药，采用益气养血、温阳通络、健脾祛湿、活血化瘀等方法治疗。

2.1.1 温经通络法王建冰等［7］使用温经通络汤治疗奥沙利铂外周神经毒性，治疗组34 例（胃癌10 例）在化疗周期开始前1 天开始服用温经通络汤，直至化疗结束。结果显示治疗组外周神经毒性发生率与对照组比较有统计学意义（P<0.05），表明温经通络方可以降低胃癌患者奥沙利铂的外周神经毒性发生率。

2.1.2 益气活血通络法现代药理学研究证实，补阳还五汤能增加局部血液循环灌注，增加细胞的变形能力，提高外周组织耐缺氧能力，加快修复和传导功能［8］。杨兵等［9］用补阳还五汤加味治疗奥沙利铂外周神经毒性，将胃肠肿瘤使用奥沙利铂化疗37 例（胃癌10 例）作为治疗组，每日一剂服用补阳还五汤。结果显示治疗组外周神经毒性的总发生率为42.1%，对照组为72.2%，差异有统计学意义。张振等［10］用补阳还五汤治疗紫杉醇外周神经毒性，44 名恶性肿瘤患者（胃癌17 例）为治疗组，每个周期化疗前一天开始口服补阳还五汤膏剂。结果显示治疗组外周神经毒性发生率为18.2%，对照组为34.9%；KPS 评分治疗组用药前后差异有统计学意义。以上研究证实补阳还五汤对奥沙利铂治疗胃癌引起的外周神经毒性有疗效，对紫杉醇治疗胃癌引起的外周神经毒性亦有疗效。

2.1.3 助阳散寒、活血行气法胃癌发病多因正气亏虚，化疗进展为气血两虚，寒邪外袭，凝滞络脉，经脉失濡养，出现了外周神经毒性。童洪亮［11］使用救生汤加味防治奥沙利铂导致的外周神经毒性，治疗组54 名恶性肿瘤患者（胃癌9 例）加味救生汤煎服。结果显示治疗组发生率为59.3%，对照组为78.5%；TCSS 评分治疗组低于对照组，差异有统计学意义。研究证实救生汤对防治奥沙利铂治疗胃癌出现的外周神经毒性有明显作用。

2.1.4 和中益气、渗湿利脾养胃法胃癌患者气滞血瘀交结于胃，根治术使脾胃失和，胃气亏虚，化疗药物药性峻烈，精气亏虚更甚。李彦丽［12］通过大剂量的参苓白术散防治胃癌术后的外周神经毒性，治疗组38 例胃癌根治术后患者化疗开始（化疗方案为FOLFOX4）每日服参苓白术散1 剂，结果显示外周神经毒性发生率显著低于对照组，治疗组KPS 积分明显高于治疗前。研究证实大剂量的参苓白术散可以防治胃癌术后的外周神经毒性。

2.1.5 益气温经、和血通痹法许炜茹等［13］认为外周神经毒性早期属于中医的“麻木”“血痹”范畴，后期属于“痿证”的范畴，她使用黄芪桂枝五物汤治疗胃癌使用奥沙利铂的外周神经毒性中辨证为气虚血瘀症型。治疗组39 例（胃癌9 例）化疗开始后每日口服1 剂黄芪桂枝五物汤，结果显示治疗组总有效率为71.79%，明显高于对照组48.72%。研究证实黄芪桂枝五物汤治疗胃癌奥沙利铂外周神经毒性气虚血瘀证疗效确切。

2.2 中成药注射剂

中成药注射剂适宜于因消化道反应不能或不宜口服情况，因配伍简单、质控稳定被临床医者广泛应用。

2.2.1 参麦注射液参麦注射液源于《症因脉治》中的生脉饮，由人参、麦冬提纯制备而成。主要作用为益气固脱、养阴生津。参麦注射液中的人参皂苷、人参多糖、有机酸等有效成分与化疗药物合用时，有一定增效减毒作用。周月芬等［14］通过临床试验，发现参麦注射液虽不能降低胃癌术后外周神经毒性的总发生率，却能减低奥沙利铂外周神经毒性的毒性程度，改善血液黏稠度，保证化疗顺利进行。

2.2.2 银杏注射液银杏注射液主要成分为黄酮类，可以有效抑制神经细胞的凋亡［15］，保护损伤的感觉和运动神经元，促进神经功能恢复［16-17］。邢龙，布仁巴图［18］将31 例消化道肿瘤患者（胃癌14 例）作为治疗组，在化疗过程中给予银杏注射液，研究结果显示胃癌患者外周神经毒性的发生率和Ⅲ度以上外周神经炎的发生率均明显低于对照组。银杏注射液能有效防治胃癌患者使用奥沙利铂的外周神经毒性。

2.2.3 参附注射液参附注射液起源于参附汤，具有温阳益气、散寒止痛的功效。朱静娟等［19］将胃肠道肿瘤患者40 例（胃癌10 例）为治疗组，于化疗开始第一天给予参附注射液，结果显示治疗组外周神经毒性的总发生率为45.0%，对照组为72.5%。研究表明，在化疗期间联用参附注射液可以降低胃癌外周神经毒性发生率，且没有明显毒副作用。

2.3 中医外治

2.3.1 针刺美国胸科医师学会推荐针灸用于改善周围神经毒性的补充替代疗法［20］。针刺治病主要通过针刺作用经络腧穴，疏通经络气血，调节脏腑阴阳，达到治疗疾病的目的［21］。闰岩等［22］通过对19 篇文献的荟萃分析发现，针灸在治疗胃癌的外周神经毒性总有效率、卡氏评分方面有明显的优势，证据推荐级别为中等；治疗安全性高，仅有5 篇文献报道了不良事件。闰岩等［22］发现穴位以足三里使用频次最高，经络以足阳明胃经使用频次最高，合谷穴和曲池穴使用频次较高，可以供医者参考。

2.3.2 艾灸现代中医理论证实，艾灸可穿透人体皮肤至较深软组织而加速组织代谢、降低神经兴奋性，利于局部神经修复。贺菊芳等［23］将50 例胃癌患者使用奥沙利铂化疗后作为治疗组，在输液同侧的肢体部位上应用艾灸穴位治疗，结果显示艾灸对奥沙利铂外周神经毒性分级、温度感觉具有明显减毒作用。研究证实穴位艾灸可以明显减轻胃癌奥沙利铂的外周神经毒性分级。

2.3.3 中药浸泡、熏洗中药浸泡、熏洗是中医常用的两种外治方法。“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳”。各医家选择合适的方药制成水剂，浸泡或熏洗患处，通过透皮吸收原理，使药物直达病所。一般以活血化瘀、温经散寒、通络止痛为原则，或采用经典方剂或采用自拟方，均取得较好的临床效果。

2.3.4 其他中药外治除上述方法还有如竹药罐、中药膏剂涂抹、中药热奄包、艾盐包热熨、穴位注射等方法，也有相关文献证实可防治胃癌外周神经毒性。

3 结语与展望

胃癌外周神经毒性是剂量限制性，因此影响了化疗药物的使用进程，降低了患者生活质量。西医对于外周神经毒性的发生机制不明确，治疗也比较局限。中医将该病归属于痹症，研究证实中医药可以预防和治疗胃癌外周神经毒性，加快外周神经修复，且经济安全，无副作用。但仍存在不少问题，如缺乏大样本、多中心的随机对照研究；研究大部分为疗效研究，只有极少数进行病理研究和动物实验研究；研究没有统一的评价标准；研究多数针对某一药物所致的外周神经毒性，基本上没有针对某一疾病或者某一证型，没有体现中医整体辩证的特点等。

中医药在防治胃癌化疗所致外周神经毒性方面有独特的优势，效果明显，拥有广阔的前景，需要我们结合现代医学进一步挖掘和创新，立足患者需求，立足辨证论治，研究出简单、方便、廉价、有效的方案来造福广大胃癌患者。