芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭作用机制的研究进展

葛 昭，杨志华，刘春香，王贤良，毛静远

研究显示，约57.1%的心力衰竭由冠心病导致，与冠状动脉血管粥样硬化病变有关，可引起血管腔狭窄、阻塞，使局部心肌细胞处于慢性缺血、缺氧、坏死状态，随病情进展，可出现心脏结构、功能异常改变，导致心室充盈、射血能力受损[1]。伴有心力衰竭症状的冠心病病人4年病死率约50.0%，已成为21世纪危害最大的心血管疾病之一，及时实施科学有效的治疗对病人生命安全维护具有重要意义[2]。随着临床对冠心病心力衰竭发病机制研究的不断深入，现代医学治疗心力衰竭的方向已逐渐转变为以抑制神经激素异常激活，以控制、逆转心肌重构为主，缓解临床症状为辅[3]。中医药在心血管疾病治疗中亦具有丰富经验，具有多靶点、整体治疗等优势，为临床治疗提供了可行选择，其中，芪参益气滴丸是具有益气活血之功效的口服滴丸中药制剂，由黄芪、丹参、三七、降香油组成，已被临床证实在改善心肌损伤、抑制心功能衰退方面均有良好效果[4]。但其具有化学成分复杂、作用机制多样等特性，发挥治疗作用的物质基础及相关机理尚不清晰，进而限制了其临床应用。本研究围绕芪参益气滴丸的相关临床治疗及网络药理学研究展开综述，以分析其治疗冠心病心力衰竭的活性成分及作用机制，为临床思路拓展提供研究基础。

1 冠心病心力衰竭的中西医病机

1.1 中医学 传统中医学中无“冠心病”“心力衰竭”病名记载，其对此类疾病的认识可见于“心痹”“喘证”“心悸”“胸痹”“痰饮”等病的描述中。《素问·痹论》中记载“脉痹不已，复感于邪，内舍于心……心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘。”其症状描述与现代医学冠心病心力衰竭临床表现类似。此外，张仲景在《金匮要略·水气病脉证并治》中记载：“心水者，其身重(肿)而少气，不得卧，烦而燥，其人阴肿”，所述证候亦与冠心病心力衰竭症状特点相吻合[5]。病因病机方面，总结既往中医分析发现，冠心病心力衰竭均表现为本虚标实，主要与感受外邪、劳倦、饮食、情志、心病日久、气血阴阳俱虚、脏腑功能虚损、疾病传变等有关，气虚血瘀为其基本病机，病位在心，而心、肝、脾、肺、肾五脏功能息息相关，可相互为病，血脉运行受阻、气血受损，进而可使脏腑功能失调，水液代谢失职，水液积聚，出现痰饮、水肿[6]。

1.2 西医学 冠心病病人心血管狭窄、阻塞引起的心肌细胞长期慢性血、氧供给不足可导致左室功能、神经激素调节等出现异常改变，激活交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，神经内分泌物质直接作用于细胞外间质、心肌细胞，导致心脏结构、功能异常改变，加重心脏负荷，并在心室肥厚、心脏功能受损代偿过程中出现心室重塑，加重心肌损伤[7]。此外，心室重塑还可进一步激活神经内分泌系统，加速心钠肽(ANP)、脑钠肽(BNP)等体液因子及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等细胞因子分泌，进而使心室重塑进一步加重，形成恶性循环，威胁病人生命安全[8]。

2 芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭的理论基础

总结中医络病学相关研究发现，基于气阳亏虚、脉络瘀阻、水液停聚、络息成积主要病机，中医治疗冠心病心力衰竭主要原则为益气温阳、活血化瘀、利水消肿，即以益气为主，辅以活血、化瘀等治疗[9]。芪参益气滴丸是基于中医传统理论和现代制剂技术而制成的中成药，其药物组分符合上述治疗原则，其中黄芪具有益气固表、利水消肿之功效，祛邪而不伤正；丹参、三七合用可活血通络、化瘀止痛；而降香油药性辛散，可起芳香温通、行瘀定痛之效，与三七共用时效果更佳；诸药合用，具有益气活血、通络止痛作用，对具有胸痛胸闷、心悸、乏力、面色紫暗等临床表现的冠心病心力衰竭病人尤为适宜[10]。

3 芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭的效果及分析

检索数据库发现，芪参益气滴丸在冠心病心力衰竭临床治疗中的效益颇丰，在提高病人心功能，改善胸闷、喘促、心悸、乏力等心力衰竭症状等方面，疗效显著[11-12]。刘亚洋等[13]在西医常规治疗方案基础上联合应用芪参益气滴丸治疗冠心病慢性心力衰竭病人，结果发现，联用芪参益气滴丸方案对病人心功能改善更为明显，且可有效下调microRNA 155表达量，提升CD4+水平，纠正机体免疫失衡，其分析认为芪参益气滴丸治疗心力衰竭可能是通过多个层面影响免疫系统的结果。另有研究分析发现，采用芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭除提升病人心功能外，还可有效调节TNF-α、C反应蛋白(CRP)等炎性因子表达，同时降低血管性血友病因子(vWF)、血管内皮细胞(CEC)水平，认为其具有降低心肌细胞炎性损伤，改善血管内皮功能的作用[14]。

4 芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭网络药理学作用通路及靶点研究

中医治疗强调从整体出发，具有多靶点、系统调控治疗思想，且中药中所含化学成分较多，作用机制较为复杂。网络药理学是基于网络生物学、多向药理学、网络分析等提出的药物设计新思路，利用专业网络分析软件明确疾病-靶点-成分关联性，进而系统性、整体性说明药物与机体见相互作用规律及机制，与中医药治疗思想相一致，在药物靶点识别中扮演着重要的角色[15]。将其引入中医药治疗研究在预测、辨识中药有效活性成分、作用靶点、科学阐明药理作用机制等方面均有较高应用价值，可充分了解中药治疗系统性与整体性，为临床合理应用提供理论依据[16]。

4.1 芪参益气滴丸活性成分及治疗冠心病心力衰竭的潜在靶点 芪参益气滴丸中黄芪、丹参、三七、降香组分中皂苷类、黄酮类、酚酸类等成分均可被吸收入血对冠心病心力衰竭发挥相应功效。以往研究通过计算机模拟方案预测芪参益气滴丸中17种已知入血成分的体内作用靶点及相关通路，共发现98个药物分子相关靶标、45条作用通路，同时结合代谢组数据、前期生物芯片结果，并以Cytoscape软件构建“药物分子-靶点-通路”图，包括胰岛素信号通路、黏着斑通路、血管内皮生长因子信号通路等共有通路，以确定其有效化学成分，结果发现，芪参益气滴丸中各已知成分均对冠心病有一定治疗作用，作用于主要靶点及相关通路的成分为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、毛蕊异黄酮、黄芪甲苷、丹参酮ⅡA、丹参素、丹酚酸D等[17]。胰岛素信号通路正常作用依赖于胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及其与靶细胞表面受体的结合，可通过磷酸化、激活酪氨酸激酶等作用促进体内葡萄糖利用与吸收，维持正常能量代谢，而其异常作用引起的能量代谢障碍则是冠心病重要病理生理环节[18]。此外，黏着斑通路、血管内皮生长因子信号通路亦可在冠心病发病中发挥重要作用，其中黏着斑与血栓形成、炎症反应有关；而血管内皮生长因子则可使血管通透性增加，对内皮细胞增生、血管形成发挥促进作用，与心肌细胞损伤修复有关[19]。

相关临床资料显示，检索BATMAN-TCM平台可获取芪参益气滴丸化学成分112个，检索GeneCards、PALM-IST平台可获取冠心病心力衰竭疾病靶点基因804个，二者交集共获得芪参益气滴丸治疗心力衰竭的潜在靶点基因262个，其中具有治疗作用的活性成分95个，靶基因数目>20的主要活性成分26个；以Cytoscape软件构建“药物-活性成分-作用靶点”图发现，芪参益气滴丸中26种主要活性成分可通过对多基因发挥调控作用以治疗冠心病心力衰竭，其中丹参中活性物质丹参新酮可抑制机体氧化应激反应，可诱导血红素加氧酶-1、核因子Nrf2表达，与丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径相关，可通过血红素加氧酶1(HO-1)、MAPK/核因子E2相关因子(Nrf2)依赖途径对机体EA.hy926内皮细胞发挥保护作用，避免其受氧化低密度脂蛋白影响，减轻氧化应激损伤[20]。此外，刀豆氨酸是黄芪中活性物质，对一氧化氮合酶有选择性抑制作用，具有缓解机体氧化应激、炎症反应等多重药效[21]。

4.2 基因本体(GO)富集分析 既往临床GO富集分析结果显示，芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭生物过程主要包括循环系统、神经系统、氧化应激系统、免疫应答系统、激素调节系统；膜筏、膜微区、膜区等是其主要细胞成分，而受体-配体活性、受体调节活性、细胞因子活性等是其包含的主要分子功能，同时，还涉及细胞信号转导等，符合心力衰竭发病机制复杂、涉及多个病理环节的疾病特点[22-23]。

4.3 京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析 既往临床通过David平台对芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭相关关键靶点实施KEGG通路富集分析，结果显示，炎症反应、氧化应激、心肌纤维化、细胞凋亡等相关通路均是涉及治疗的病理生理学过程[24]。

查阅、总结既往临床资料发现，炎症反应在冠心病心力衰竭发病过程中具有重要作用[25]，机体炎症反应状态、环磷酸鸟苷(cGMP)含量及蛋白激酶G(PKG)活性降低均是近年来临床提出冠心病心力衰竭发病机制的新理论，且目前临床对其认识已从左心室后负荷转移至冠状动脉血管内皮炎症，可影响心肌顺应性，引起心室肥大[26]。因此认为，芪参益气滴丸可直接作用于肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-17(IL-17)等炎症相关信号通路对机体炎症反应产生直接性抑制作用，同时亦可作用于MAPK氧化应激信号通路，从而对炎症反应发挥间接抑制作用。此外，冠心病心力衰竭病人心肌细胞均处于氧供需失衡状态，其中缺氧诱导因子(HIF)-1α是组织缺氧反应的相关因子，具有调节缺血、缺氧心肌细胞氧供平衡，减轻炎性损伤及心肌纤维化等多重作用[27]。临床研究显示，高血压、高胆固醇血症、糖尿病等亦与冠心病心力衰竭发病密切相关[28]，均可引发全身炎症反应，同时导致血管内皮细胞发生氧化应激损伤，而芪参益气滴丸可通过作用于晚期糖基化终末产物(AGE)-糖基化终末产物受体(RAGE)信号通路缓解异常糖代谢状态所引起的炎症反应与氧化应激，并通过cGMP-PKG信号通路、钙信号通路等对心肌顺应性、僵硬度等发挥改善作用，逆转心室重构。其中cGMP-PKG信号通路是目前临床研究心力衰竭发病机制的研究热点，心肌舒张异常、心室重构均与cGMP信号传导有关，可在促炎状态下提高血清TNF-α、IL-6、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)等因子表达，冠状微血管内皮细胞反应性还可增加活性氧(ROS)、血管细胞黏附分子(VCAMs)、E-选择蛋白等产生[29]。ROS增多可使一氧化氮(NO)生物利用度下降，PKG、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活性随之下降，进而提升心肌细胞静息张力；而VCAMs、E-选择蛋白等转移至单核细胞内皮下可刺激转化生长因子-β(TGF-β)释放及成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，从而降低心肌顺应性，影响心肌舒张状态[30]。同时，通过TNF信号通路对心肌细胞凋亡产生抑制作用亦是芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭的重要机制之一。

综上所述，芪参益气滴丸中黄芪甲苷、丹参酮ⅡA、丹参多酚酸、三七皂苷等均是其治疗冠心病心力衰竭的重要有效成分。而相关药理学研究指出，除扩张冠状动脉，恢复心肌细胞血供外，黄芪甲苷还可作用于心脏功能受损代偿过程，减少心肌细胞肌质网钙负荷，抑制心室重塑[31]。丹参酮ⅡA、丹参多酚酸均有抑制血小板凝集、提高心肌细胞抗缺氧能力等作用，同时，丹参酮ⅡA还可阻断心肌肥厚信号传导至核内，阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌肥大，此外，三七皂苷可在抗动脉粥样硬化、抗凝、扩张冠状动脉的同时对血管内皮细胞缺氧性损伤发挥保护作用，抑制中性粒细胞浸润，减少细胞间黏附分子表达，保护心肌细胞[32]。结合分析上述网络药理学及相关药理学研究可知，芪参益气滴丸可通过调节胰岛素信号通路、保护血管内皮细胞、缓解机体炎症反应、减轻氧化应激损伤、抑制心肌纤维化、抗动脉粥样硬化、扩张冠状动脉等多途径对冠心病心力衰竭发挥治疗作用。

5 小 结

芪参益气滴丸在冠心病心力衰竭治疗中具有积极作用，且药物组分符合以益气为主，辅以活血、化瘀的中医治疗原则，已成为现阶段临床研究的热点药物。中西医结合方案是现代医学治疗心血管疾病常用方式，较单一西医治疗效果更为理想，而深入分析中药药效成分及相关作用机理是推动其进一步发展的关键。

网络药理学可通过整合药物作用网络、生物网络建立“疾病-药物成分-靶点-通路”间关系，从多层次网络模型、整体角度研究中药制剂对疾病的治疗机制，是科学解释中药有效性及作用机制的新途径。本研究总结分析以往芪参益气滴丸治疗心血管疾病网络药理学及主要活性成分药理学试验发现，芪参益气滴丸可实现冠心病心力衰竭的多成分、多靶点、多途径治疗，可针对病人冠状动脉粥样硬化、能量代谢异常、全身性炎症反应、氧化应激、血管内皮细胞损伤、心肌细胞缺氧性坏死、心室重构等多病理机制产生调节作用，具有较好的临床应用价值。