激素替代疗法：获益还是风险

陈 莉，马晓娟，史大卓

激素替代疗法(hormone-replacement therapy，HRT)指当机体缺乏激素，并由此发生或将发生健康问题时，需要给予外源性激素活性药物以纠正激素不足[1]。因激素替代疗法能够缓解因卵巢功能衰退致雌激素分泌不足而出现的更年期症状，受到更年期女性的欢迎[2-3]。随着激素替代疗法在临床应用的增多，越来越多的观察性数据显示，激素替代疗法可以减轻骨质疏松症、阿尔茨海默病、冠心病发病率和死亡率的风险[4-6]。但21世纪初，由妇女健康倡议(Women′s Health Initiative，WHI)发起的5.2年的临床研究显示，激素替代疗法的使用增加了冠心病和乳腺癌的风险，许多女性因此停用激素替代疗法[7]。因此，关于是否使用激素替代疗法和临床中如何使用激素替代疗法的争议相继出现。

更年期综合征是指女性绝经前后性激素波动或减少所致的一系列以自主神经功能紊乱为主，伴有神经心理症状的一组症候群，又称为围绝经期综合征[8]。常见症状有月经不规律，伴有血管舒缩症状和神经心理症状，如潮热出汗、烦躁易怒、焦虑抑郁、失眠、阴道干燥、尿频、尿急和尿痛等[9-10]。此外，女性更年期后心血管疾病和骨质疏松症发生率明显增多[5-6]。目前，应用于更年期女性症状缓解和疾病防治的西医药物主要是雌激素类药物，因此，探讨激素替代疗法适合的时间和剂量显得尤为重要。

相关指南建议女性在绝经后10年内使用激素替代疗法缓解症状；绝经早期或原发性卵巢功能不全的女性，要到绝经的平均年龄再使用激素替代疗法；更年期泌尿生殖系统综合征，建议使用阴道疗法[1，11-13]。此外，建议在没有血管舒缩症状的情况下使用激素替代疗法来预防骨质疏松[13]。中医药在治疗更年期综合征中有其独特的优势，且临床疗效较好，因此，亟待应用于临床，以期缓解更年期症状和提高生活质量[14-15]。

1 激素替代疗法的早期研究：获益

激素替代疗法始于20世纪40年代，流行于20世纪60年代，风靡至20世纪90年代。随着激素替代疗法在临床中的广泛应用，许多观察性研究对激素替代疗法进行了疗效评价，表明激素替代疗法不仅可以缓解更年期症状，还可以降低冠心病、骨质疏松和认知功能障碍的风险[4-6]。

Coope等[2]通过3个月雌激素治疗的双盲研究发现，雌激素可以缓解潮热，提高外源性凝血因子Ⅶ和Ⅹ的水平以加快凝血酶源时间。Lind等[16]通过绝经后女性使用激素替代疗法的前瞻性队列研究发现，激素替代疗法可以缓解潮热和出汗，降低促卵泡激素、黄体生成激素和血浆胆固醇水平，建议更年期女性周期性的使用激素替代疗法 6～12个月以缓解症状。此外，研究指出，如果较长时间使用激素替代疗法，应定期观察子宫情况以排除子宫内膜癌的发生，表明激素替代疗法的长期应用可能存在一些风险。Sonnendecker等[17]对22名接受子宫切除术的更年期女性进行随机双盲试验，发现单用妊马雌酮可以升高17β-雌二醇水平(P<0.001)，明显减低卵泡刺激素、黄体生成素、催乳素和γ-谷氨酰转移酶(P<0.01)水平，还可以明显改善更年期症状。越来越多的临床研究表明，激素替代疗法可以缓解更年期女性潮热出汗、烦躁易怒、焦虑抑郁和失眠等症状，提高生活质量[18-20]。

Sporrong等[21]对60例绝经后有更年期症状的女性予以不同的雌激素治疗后，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和血清胆固醇均降低(P<0.05)。Walsh等[6]对基线血脂正常的绝经后健康女性进行了随机双盲交叉研究，发现绝经后低剂量口服雌激素降低了LDL水平和增加了高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平(P<0.05)，保护女性免受动脉粥样硬化。Castelo-Branco等[22]对90例卵巢切除术后进行激素替代疗法治疗的女性随访1年，发现卵巢切除术后LDL、载脂蛋白B和动脉粥样硬化指数升高，而激素替代疗法治疗后血浆LDL、载脂蛋白B和动脉粥样硬化指数下降，HDL和载脂蛋白A1升高。更多的临床研究都显示激素替代疗法可以通过减低LDL和升高HDL水平而发挥抗动脉粥样硬化的作用，降低心血管疾病的发病率和死亡率[23-25]。

Christiansen等[26]对94名健康绝经后女性进行了雌激素治疗对前臂骨矿含量(forearm bone mineral content，BMC)的随机试验，与安慰剂组比较，3年的激素治疗增加了BMC(P<0.001)，停止使用激素后，骨丢失率在两组中相同。Stevenson等[4]通过随机对照试验对66名绝经早期的女性进行激素替代疗法治疗，与对照组相比，激素替代疗法治疗组椎骨和尾骨骨密度增加，骨转化减少。Christiansen等[27]通过前瞻性的开放对照试验，对18名健康绝经后女性予以激素替代疗法治疗，19名予以安慰剂治疗，发现激素替代疗法组BMC稳定，骨转化降低到绝经前水平，血清总胆固醇和LDL降低，而安慰剂组则效果相反。Marslew等[28]将年龄45～54岁的健康更年期女性随机分为雌激素治疗组和安慰剂组，与安慰剂组比较，雌激素治疗组BMC和脊柱骨密度水平增加(分别增加了0.5%～1%和4%～5%)，骨转化降低到绝经前水平，总胆固醇和LDL降低，更年期症状明显缓解。说明激素替代疗法可以降低更年期女性骨转化和改善骨质疏松。

Schneider等[5]通过一项30周的随机、双盲、对照、平行和多中心的临床研究，评价激素替代疗法对患有阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease，AD)的318名更年期女性的疗效，发现与安慰剂组比较，激素替代疗法组阿尔茨海默病认知评估量表评分、临床医生访谈的改变印象和简易精神状态检查都有明显改善(P<0.05)，说明激素替代疗法可以改善AD病人的认知功能障碍。Asthana等[29]进行了一项安慰剂对照、双盲、平行设计的临床研究，评估12名绝经后AD女性服用8周雌激素后的认知功能情况，与安慰剂组比较，雌激素治疗后注意力和语言记忆有明显改善(P<0.05)，认知功能提高(P<0.05)。随着研究的进展，越来越多的临床证据表明激素替代疗法可以提高AD病人的认知功能[30-32]。

综上所述，20世纪60～90年代的临床研究及后期随访，表明激素替代疗法可以缓解更年期症状，降低冠心病、骨质疏松和认知功能障碍的风险，而关于使用激素替代疗法的剂量、时间和风险的研究相对较少。但部分学者也提出了相关问题，如Selby等[33]探讨了雌激素使用剂量，发现更年期女性在症状缓解和骨重吸收等方面取决于雌激素的使用剂量(15 pmol/L)，超过该剂量会产生副作用而没有临床获益。Vassilopoulou-Sellin等[34]提出患有乳腺癌疾病风险的更年期女性不要使用激素替代疗法，但并没有提出可靠的证据来论证此风险，说明在激素替代疗法的使用方面，已经有争议出现，即激素替代疗法的使用有很多的获益，但是风险问题同样存在，需要更多的临床研究来进一步确定激素替代疗法的使用会带来哪些风险，而这些风险是否可以根据使用时间和剂量，或者联合其他药物而改善。

2 激素替代疗法的中期研究：风险

尽管几十年来积累了大量的观察数据，但健康绝经后女性使用激素的风险和益处的平衡仍然不确定。WHI更多的将这个平衡点用在评估更年期女性心血管疾病、乳腺癌、结直肠癌和骨折的风险。1993年—1998年WHI招募了161 809名50～79岁的基线子宫完整的更年期女性，予以妊马雌酮联合醋酸甲羟孕酮或安慰剂治疗，平均干预时间为5.2年，发现每10 000人中，雌激素联合孕激素引起的绝对额外风险增加了7个冠心病事件、8个中风事件、8个静脉血栓事件和8个乳腺癌事件，降低了6个结直肠癌和5个髋部骨折，但全因死亡率在试验期间没有受到影响，表明总体健康风险超过使用雌激素联合孕激素的益处，与慢性疾病的一级预防不符，不建议使用此种治疗方法[7]。

Anderson等[35]开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入10 739名年龄50～79岁进行了子宫切除术的绝经女性，予以妊马雌酮或安慰剂治疗。发现在6.8年的治疗后，妊马雌酮增加了脑卒中和静脉血栓的风险，降低了髋部骨折的风险，没有影响冠心病和乳腺癌的发病率，说明妊马雌酮不被推荐用于绝经后女性的慢性病预防。Simon等[36]将2 763例绝经后女性随机分为雌激素联合孕激素或安慰剂治疗组，在4.1年的随访中发现激素替代疗法治疗对绝经后女性中风风险无显著影响。Grady等[37]开展了4.1年的随机双盲和安慰剂对照试验，共纳入2 763例平均年龄为67岁的患有冠心病的更年期女性，并进行了2.7年的随访，治疗组予以妊马雌酮或醋酸甲羟孕酮，对照组予以安慰剂治疗，发现激素替代疗法没有降低心血管事件的风险。Chlebowski等[38]将27 347名年龄50～79岁、既往没有乳腺癌病史绝经后女性，随机分为妊马雌酮联合醋酸甲羟孕酮或安慰剂治疗组(无子宫切除术)，以及妊马雌酮或安慰剂治疗组(子宫切除术)。在7.2年的随访研究中发现，与安慰剂组比较，有子宫切除术的更年期女性在单用妊马雌酮后，与更低的乳腺癌发生率和死亡率相关，但是在子宫完整的更年期女性中，妊马雌酮联合醋酸甲羟孕酮治疗组明显增加了乳腺癌发生率而不影响乳腺癌死亡率。其他关于激素替代疗法治疗对乳腺癌风险的分析发现雌激素联合孕激素治疗增加了乳腺癌的风险[39-40]。在静脉血栓栓塞和激素替代疗法治疗的风险上，研究发现更年期女性使用激素替代疗法增加了凝血酶原和纤溶，进而增加了静脉血栓栓塞的风险[41-43]。

3 激素替代疗法的目前看法：权衡利弊

随着临床研究的进展，激素替代疗法使用的风险和获益有更多的证据。越来越多的研究指出，在对激素替代疗法进行临床评价时应考虑到更年期女性开始使用时间、临床持续使用时间、剂量和联合孕激素使用的问题。

2006年，WHI首次对妊马雌酮干预更年期女性冠心病的结局进行了年龄分层，研究发现对相对年轻的女性(50～59岁)中，临床获益更大，如冠心病风险和全因死亡率明显降低，更年期症状也有较好的缓解；而对相对年老的女性(>60岁)，临床风险更大，如冠心病、乳腺癌、脑卒中和静脉血栓的风险增加[44]。Manson等[45]共纳入27 347名年龄50～79岁绝经后女性，干预措施包括两种：1种是子宫完整的女性接受妊马雌酮联合醋酸甲羟孕酮或安慰剂治疗，另一种是子宫切除术后的女性单用妊马雌酮或安慰剂治疗，第1种干预平均持续5.6年，第2种干预平均持续7.2年，研究发现在妊马雌酮联合醋酸甲羟孕酮治疗组中，乳腺癌、中风、肺栓塞、痴呆(年龄≥65岁的女性)和胆囊疾病风险增加，获益包括更年期症状缓解、髋部骨折和糖尿病风险降低；在单用妊马雌酮治疗组中，乳腺癌风险增加，但在全因死亡率和心肌梗死方面风险降低。Schierbeck等[46]通过非盲、随机、对照试验，纳入1 006名年龄在45～58岁的有绝经或围绝经期症状的健康女性，治疗组予以雌二醇联和炔诺酮醋酸酯(子宫完整)或单用雌二醇(子宫切除)，对照组予以安慰剂治疗。发现10年的干预后，绝经后早期接受激素替代疗法治疗的女性死亡率、心力衰竭或心肌梗死的风险明显减低，而癌症、静脉血栓栓塞和脑卒中的风险没有增加。

Limburg等[47]通过对41 836名55～69岁的女性进行激素替代疗法治疗，研究发现激素替代疗法降低了结直肠癌的风险。Abdel-Rahman等[48]评估了激素替代疗法对肺癌的发生率和死亡率的影响，试验纳入77 911名无肺癌病史的55～74岁的女性，发现激素替代疗法似乎与较低的肺癌发生率和死亡率有关。Chlebowski等[49]通过对16 608名更年期女性进行5.6年的激素替代疗法治疗并进行了13年的随访，发现激素替代疗法降低了子宫内膜癌的发生。

综上所述，激素替代疗法在临床应用中有获益也有风险，如何权衡其利弊，最大限度地改善更年期综合征和提高绝经后女性生活质量需要根据实际病情具体探讨。

4 小结与展望

更年期综合征是女性在围绝经期时的主要不适症状，且随着内源性雌激素水平的降低，心血管事件和骨质疏松的风险增加。相关指南建议在绝经期开始后10年内使用激素替代疗法缓解症状；对于绝经早期或原发性卵巢功能不全的女性，至少要到绝经的平均年龄再使用激素替代疗法；对于更年期泌尿生殖系统综合征，建议使用阴道疗法[1，11-13]。

激素替代疗法在临床的应用中获益和风险并存，权衡获益和风险以确定具体的激素替代疗法方案。许多风险并不直接影响更年期女性的生命，有的风险(如乳房压痛、腹胀和情绪改变等)是可以通过调整激素替代疗法的剂量和剂型来解决[50-51]。需要指出的是，在临床应用中要考虑的是严重到威胁生命的问题，比如静脉血栓和某些癌症的风险增加，但在较年轻的更年期女性中，这些风险同安慰剂组没有明显差异[39-41]。前期的观察性数据和临床研究都指出，激素替代疗法的使用要明确年龄分层，年龄小于60岁的女性单用雌激素比年龄大于60岁的女性更有益，特别是在缓解更年期症状、减轻冠心病、骨质疏松和认知功能障碍等方面[44，52-53]。此外，55～60岁的更年期女性，激素替代疗法应当开始减量并逐渐停止，以预防激素替代疗法带来的风险。

西医药在治疗女性更年期综合征时，获益和风险并存，随着年龄增加，风险逐渐增加，因此，临床应用中亟需拓展新的防治方法。中医对更年期综合征的认识历史悠久，近年来的研究也取得了很大的进展，特别是从肝肾论治更年期综合征取得了较好的临床疗效[14-15，54]。传统中医理论中论述了肝肾与更年期综合征的关系，如《素问·上古天真论》中有关女子生理周期变化的论述：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七，天癸至，任脉通，太冲脉盛……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”指出女子的生长壮老、经带胎产等皆与肾密切相关。《素问·六节藏象论》云：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也。”和《叶氏女科证治》云：“妇人四十六七岁，肝肾二经气血亏损。”指出了女子更年期时的症状和肝肾气血亏虚的密切关系，肝藏血，肾藏精，肝肾阴血亏虚，虚火内生，则五心烦热，汗出，失眠，烦躁易怒，月经周期不规律，月经量少[55-56]。基于肝肾与更年期综合征的密切关系，中医药在治疗更年期综合征方面有独特的优势。临床中需要辨证论治，以滋阴补肝肾为根本，阴阳兼顾、气血同补，同时注意清热降火、理气活血以治标。常用的中药有熟地黄、山茱萸、白芍、枸杞子等，其中熟地黄滋阴补肾、填精益髓，山茱萸滋补肝肾、收敛固涩，白芍养血柔肝，枸杞子滋肾精、补肝血。常用的中药处方有逍遥散、六味地黄丸和半夏厚朴汤等。临床中根据更年期女性的具体情况辨证施治，往往能取得较好的疗效。如彭婧嫔等[57]探讨滋阴疏肝汤联合戊酸雌二醇对更年期综合征病人性激素水平及生存质量的影响，发现雌激素联合滋阴疏肝汤能降低黄体生成素和促卵泡激素的水平，明显改善了更年期症状和提高了生活质量。王雷芳[58]通过对比补肾宁心汤和戊酸雌二醇片对更年期综合征的临床疗效，发现补肾宁心汤对更年期综合征总有效率和中医症状疗效总有效率高于戊酸雌二醇片。越来越多的临床研究表明，中医药在治疗更年期综合征方面有较好的疗效[59-60]。

综上所述，年龄<60岁，绝经<10年，无子宫切除术的更年期女性，如果正在寻求血管舒缩症状的治疗，指南建议与病人谈论激素替代疗法的风险和获益后，予以雌激素治疗，并根据病人的年龄和具体情况及时调整药物剂量和剂型。在3～5年的激素治疗后，应该尝试减量并最终停止治疗。如果更年期症状有持续，可以低剂量或经皮治疗，并定期评估风险和获益。此外，因中医药有良好疗效，可以进一步将其运用到临床中防治更年期综合征，中西医并治，改善更年期女性的不适症状和提高生活质量。