基于痰瘀理论探讨动脉粥样硬化的发病机制

江勉君，史忠亮，古惠文，郭力恒

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是胆固醇酯堆积于血管壁形成粥样硬化斑块而导致血管壁增厚和管腔狭窄的一种慢性炎症改变，与心血管疾病密切相关，同时也是高血压、脑卒中、慢性肾脏病等疾病的重要致病因素。《中国心血管健康与疾病报告2019》调查显示[1]，动脉粥样硬化类心血管病死亡人数占居民疾病死亡人数的比例超过40%，患病人数为3.30亿人。其中包括高血压病人2.45亿人，下肢动脉硬化病人4 530万人，脑卒中病人1 300万人，冠心病病人1 100万人。动脉粥样硬化的发病率高，且呈逐年上升趋势，对人民健康和国家医疗造成了沉重的负担。中医学虽无“动脉粥样硬化”的病名，但根据动脉粥样硬化病理变化及临床表现，可将其归属于痰证、瘀证、脉痹等范畴[2-3]。痰浊、瘀血是动脉粥样硬化发生与发展的关键，痰瘀互结、损伤脉道是动脉粥样硬化的重要病机。本研究探讨痰瘀理论与动脉粥样硬化发病机制的关系，希望对提高中医药治疗动脉粥样硬化的疗效及科学性有所裨益。

1 动脉粥样硬化痰瘀互结的发病机制

1.1 痰瘀互结的古籍认识 《景岳全书》记载：“痰即人之津液，无非水谷之气所化……若化失其正，则脏腑病，津液败，而血气即成痰涎”[4]。脾主运化，为气血生化之源，脾失健运，清浊升降失司，则气不化津，津从浊化，而成痰湿。《医学正传》所述：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊”[5]。痰性黏滞，滞于血脉，留而不去，凝聚成块，导致血液凝滞，血液运行失常，瘀血内生。隋·巢元方所著《诸病源候论·诸痰候》载：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水结聚而不消散，故能痰也”[6]。瘀血形成可进一步阻碍气机，影响气血运行，伤及脾胃之时，可致脾气虚损，脾运失司，则水液代谢出现障碍，以致水湿内停而为痰。由此可见，津败而成痰，痰积入脉而为瘀浊，又瘀阻脉道，可使饮聚而生痰，故痰瘀相互影响，交互为患，成痰瘀壅滞之势。痰浊壅塞脉道，痰借血体，血借痰凝，滞而为瘀，胶结血脉。“脉为血府”[7]，具有通行气血、约束气血并渗灌气血的作用。痰瘀互结于血脉，易致血液凝聚或脉管拘挛，造成气血运行不畅，久则导致脉道狭窄、闭塞。

1.2 痰、瘀的现代医学认识 从解剖形态和致病特点的角度看，“痰”与动脉粥样硬化形成过程中出现的含脂质小滴的黄色条纹、脂质斑块相似，为半液体状脂质混合物，都具有重浊、黏滞、浑秽的特性。研究发现，痰浊证病人的胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)较其他证型高[8-9]。TC、TG、LDL等升高引起的高脂血症是痰浊的物质基础[10]，而脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素[11]。动脉粥样硬化形成过程中出现的血液高凝状态[12]、血行不畅、血栓及血管堵塞等表现都属于“瘀血”范畴。研究发现，血瘀证病人具有全血黏度高、血小板活化增强、纤溶系统失衡等表现[13-14]。血液流变学异常、血液循环障碍及血液理化性质改变为血瘀证的生化基础[15]。从各自的理化性质角度来看，痰与瘀虽非同物，却是同源。痰是疾病的物质基础和表现形式，属于病理性生化物质在体内堆积的结果。痰在人体堆积的过程是一个量变过程，物理化学性质未发生质变之前尚不是主要的致病因子。瘀则是病理性生化物质的物理化学性质和生物学功能发生了改变，伴有相关细胞形态结构和功能变化[16]。脉为“奇恒之腑”[7]，中空有腔、与心肺相连，为运输与容纳气血的通道，类似于现代解剖学中的血管。“奇恒之腑”具有“藏精气而不泻”的特点[7]，表现为脉具有保持血液量和质相对恒定的能力，相当于现代医学中血管系统具有维持血管内环境平衡的功能。脂质代谢紊乱促使血管内皮细胞发生炎症反应，使得血小板黏附和聚集，进而导致血流减慢。血流速度改变容易损伤血管内皮细胞，促进血栓、斑块形成并破溃、钙化，使动脉内膜增厚，血管硬化，造成循环障碍。

1.3 痰瘀互结、损伤脉道贯穿动脉粥样硬化的发病全过程 从中医的角度看，可以将动脉粥样硬化发病过程分为“浊、痰、瘀、闭”4个阶段[17]。“浊”指血液成分发生改变，动脉粥样硬化病人脂代谢异常，血浆脂质水平升高，血液黏稠度增加，血液流变学改变。“痰”阶段类似于纤维斑块形成阶段：血浆中LDL在血管内皮下被氧化修饰成为氧化型低密度脂蛋白(oxidation modifies LDL，ox-LDL)，和TC等脂蛋白沉积于动脉内膜，诱发巨噬细胞和平滑肌细胞聚集吞噬脂质，生成泡沫细胞，形成早期粥样硬化病变的脂质条纹，巨噬细胞通过氧化LDL，促进脂质条纹发展成纤维斑块。“瘀”阶段类似于附壁血栓、粥样斑块形成阶段：白细胞的黏附、聚集，血小板活化因子激活血液中的血小板，促使血小板黏附、聚集于血管内膜上，形成附壁血栓。血小板释放出细胞因子使血管平滑肌细胞增生，加上ox-LDL的细胞毒性及平滑肌细胞和内皮细胞产生的氧自由基的作用，纤维斑块内的泡沫细胞发生损伤和坏死性改变，逐步演变成为粥样斑块。粥样硬化早期易损斑块经过一定时间成长，逐渐纤维化，影响血流的通畅。粥样斑块的形成过程体现中医的因痰致瘀，痰浊黏滞于动脉之内，留而不去，痰浊、瘀血交结成块的过程。另外，动脉粥样硬化前期全血黏度高，血液流变学改变也属于“瘀”的范畴，“浊”“瘀”阶段互有交叉。“闭”指血管闭塞：粥样斑块内膜表面发生破溃即可形成粥样溃，破溃后的粥样物质进入血液循环后形成栓子，梗塞血管；粥样斑块破溃、钙化，血栓形成会进一步损伤内膜，引起大型肌弹力纤维型动脉，如主动脉，以及中型肌弹力纤维型动脉，如冠状动脉、脑动脉、肾动脉、肠系膜动脉和肢体各动脉阻塞。这四个阶段是环环相扣，互相影响的，不能割裂、孤立地看待。在动脉粥样硬化发生发展过程中始终有痰、瘀的存在，从脂蛋白沉积于内膜，到脂质条纹、纤维斑块以及粥样斑块的形成，整个过程都对动脉内膜有影响，对动脉内膜有损伤。

2 痰瘀同治是治疗动脉粥样硬化的关键

中医认为，动脉粥样硬化的形成原因一方面是饮食不节，另一方面是脏腑功能失调[18]。其病位在血脉，以肾、肝、脾三脏虚损为根本，因痰浊、瘀血等实邪致病。痰瘀既可独立致病，又可互为因果、互结致病，仅去其一，难以根除，故必须痰瘀同治。痰瘀同治可通过改善血脂代谢及血液流变性、抗氧化和修复血管内皮功能，以达到防治动脉粥样硬化的目的[19]。痰瘀同治药物如丹蒌片，具有宽胸通阳、化痰散结、活血化瘀的功效，用于治疗痰瘀互结所致的胸痹心痛。研究显示，丹蒌片在动脉粥样硬化大鼠中，能够降低血浆内皮素、血管紧张素Ⅱ水平，抑制巨噬细胞表达、斑块进展和炎症反应，提高一氧化氮合酶浓度，从而改善血管内皮功能[20-21]。将219例非ST段抬高型急性冠脉综合征病人随机分成两组，发现在西药治疗基础上给予丹蒌片可改善心肌缺血、降低胆固醇，改善其临床预后[22]。丹蒌片被《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》[23]推荐为痰瘀互结型AMI的治疗用药。

2.1 痰瘀同治能改善内皮损伤 内皮细胞损伤在动脉粥样硬化的发病机制中起着重要作用，也是由痰致瘀的主要病理特征[24]。内皮细胞通过分泌功能调节血管张力、维持血液平衡，不仅是血液与血管壁间的重要屏障，也是众多动脉粥样硬化危险因子作用的重要靶点。一氧化氮(nitric oxide NO)作为最重要的内皮源性血管舒张因子，其减少会引起血管张力的失衡，从而损伤内皮细胞，导致其调节血管壁张力的功能下降。血管内皮细胞中核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)激活炎症是血管内皮细胞受损的始动机制之一。痰瘀同治方[18]可显著调节NO含量，以到达防止血管痉挛和血小板的聚集的目的，还可显著降低血浆内皮素含量，缓解冠状动脉痉挛，从而起到缓解冠心病急性发作症状和预防冠心病病情加重的作用。痰瘀同治方[25]可抑制 NF-κB的活化，其主要机制是通过阻断NF-κB信号通路，从而降低下游靶基因胞间黏附分子-1表达，减轻炎症反应，进而发挥抗动脉粥样硬化作用。研究发现，脂泰胶囊[26]能降低一氧化氮合酶及内皮素mRNA的表达，减轻高脂状态下的内皮损伤。

2.2 痰瘀同治能改善脂质代谢紊乱 脂质代谢紊乱能促进动脉粥样硬化进程[27-28]，也是痰瘀共同致病的机制之一。研究表明，LDL是动脉粥样硬化脂质沉积的主要来源，细胞内胆固醇积累是由ox-LDL增多引起的[29]。此外，LDL、TG以及TC水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低与动脉粥样硬化的发生发展也密切相关[30]。HDL能够保护内皮依赖性血管的舒张反应，而其余血清胆固醇水平升高则会损伤血管内皮功能。邓老从“心脾相关”理论出发，在此基础上提出“痰瘀相关”的邓老冠心方，临床疗效显著[31]。其胶囊制剂冠心胶囊[32]能够减少载指蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠的动脉粥样硬化斑块面积。实验研究发现，痰瘀同治方可显著降低实验性动脉粥样硬化及高脂血症家兔血清TC、TG和LDL等的含量，升高HDL含量，同时还可降低纤维蛋白原含量、血浆黏度及全血黏度，改善血液流变性等理化指标[33]。另有研究表明，祛痰化瘀方伊瑞胶囊可以降低总主动脉和主动脉根的斑块面积，其作用机制是伊瑞胶囊可通过降低TC、LDL-C、TG和LDL-C的氧化修饰(ox-LDL)来影响血清脂质谱；此外，高脂饮食诱导的正常T细胞表达和分泌会随着伊瑞胶囊的服用而下降，相关炎性因子的表达也会受到抑制[34]。这些结果均表明，伊瑞胶囊能够减少动脉粥样硬化斑块，主要是通过调节脂质分布和抑制炎症的方式。刘影等[35]用自拟化瘀祛痰方治疗痰瘀型原发性高脂血症90例，临床效果显著。

3 小 结

传统中医药以整体观念、辨证论治为指导，其处方用药疗效显著，具有因人制宜，灵活组方，副作用小的优势。近年来，中医药以痰瘀同治为原则的处方用药在治疗动脉粥样硬化中发挥着独特作用。痰瘀同治药具有改善血管微循环，增加血流量，降低血黏度，抗炎、降低胆固醇等作用[36]。动脉粥样硬化的中医治疗从单纯的活血化瘀，逐渐转变为从痰论治、痰瘀同治，并辅以疏肝健脾化痰等。痰瘀在动脉粥样硬化发病中起重要作用，本研究通过论述痰瘀理论与动脉粥样硬化发病机理之间的关系，以期为临床治疗提供理论依据。此外，中医药治疗动脉粥样硬化虽已取得一些研究进展，但这方面的大型临床研究仍比较缺乏，研究资料尚不充分仍需继续深入研究。