卵圆孔未闭与隐源性脑卒中关系的临床研究进展

罗紫丹，邢万红

卵圆孔是胎儿血液循环的一部分，一般情况下在婴幼儿出生后不久自行闭合。然而，一些情况下，原发和继发房间隔闭合不完全，形成右房和左房间的连续交通，尤其在咳嗽、打喷嚏或用力等胸廓内压突然上升和下降的情况下保持开放。卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)的发病率为25%～30%[1]。脑卒中是导致死亡和长期严重残疾的主要原因[2]，其中大约25%为隐源性脑卒中(cryptogenic stroke，CS)，青年人中可达到50%[3]。流行病学数据显示，在年轻人和老年人群中，PFO与CS之间有明显的相关性[4-5]。PFO病人在常规药物治疗下4年内脑卒中的再发生率约为25%[6]。多项 Meta分析研究表明，与常规药物治疗相比，PFO介入封堵治疗是一项安全的治疗措施，脑卒中的再发生率较低[7-8]。因此，越来越多的医生建议CS病人，尤其是年轻病人，将PFO介入封堵作为二级预防措施。然而，几项随机对照研究并没有显示出PFO介入封堵较常规药物治疗的优越性[9-10]。本研究将从PFO特征及影响因素、自身机体对隐源性脑卒中治疗的影响以及介入封堵治疗PFO合并CS等方面的临床研究进展进行综述。

1 PFO的特征及其对CS的影响

1.1 PFO的形态学 卵圆孔是胎儿心血管系统的组成部分，出生后约75%自然闭合，但是约25%的婴儿没有闭合，形成PFO[11]。当右心房压力超过左心房压力时卵圆孔仍保持开放，呈狭缝或隧道样通道，并形成一个片状瓣膜[12]。

1.2 PFO的检测方法 一般情况下，CS病人的PFO经胸心脏彩超发泡实验发现。经颅多普勒(Transcranial Doppler，TCD)是用于检测脑血流量的床旁无创操作检查，可作为一种潜在的检测心房右向左分流的影像工具[13]。一项前瞻性Meta分析结果表明，与传统经胸心脏彩超相比，TCD检测具有较高的敏感性和诊断精确性，但特异性较低[14]。目前，经食道心脏彩超(transesophageal echocardiography，TEE)发泡实验被认为是诊断PFO的金标准[15]。手术和/或右心导管检查证实，TEE发泡实验敏感度为89%，特异性为91%，但是由于技术的局限性、病人对探头的耐受性、在镇静时不足的瓦氏动作和操作者经验等因素的影响，其检测结果可出现假阴性和假阳性结果[16-17]。

1.3 PFO的大小 一般应用心脏彩超测量左心房面原发隔和继发隔之间开口的最大宽度来评价PFO的大小，成年人PFO的宽度为1～19 mm(平均4.9 mm)，PFO依据大小可以分为3种类型：≥4 mm为大型， 2～<4 mm为中型，<2 mm为小型[18]。

1.4 PFO对CS的影响 CS病人常见的原因之一是来源于体静脉系统的心源性血栓(反常血栓)，这种反常血栓通过PFO致病[19]。研究表明，房间隔移动性的增加可机械性地引导血流从下腔静脉到PFO，增加了反常血栓的风险[20]。与仅有PFO的病人相比，PFO合并房间隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)的病人发生复发性脑卒中的风险更大[21-22]。另有研究表明，未闭的卵圆孔越大，其致病性越高，因此，未闭的卵圆孔大小可作为脑卒中复发和进行PFO介入封堵治疗是否获益的预测指标[23]。然而，一项关于PFO大小与缺血性脑卒中相关性的研究表明，PFO大小不是缺血性脑卒中显著的预测因子[24]。另有研究表明，永存欧氏瓣或PFO较长洞穴样通道与PFO脑卒中的发生相关[25]。

2 CS的影响因素

CS最常见的原因是PFO引起的反常血栓。无论是药物治疗还是PFO介入封堵治疗，CS都有复发的风险，这是因为CS的病因较多，PFO只是其中的一个影响因素。约50%的 CS病人合并PFO，但在一般人群中基于PFO的发生率，大约20% CS病人来自PFO不相关原因。因此，应用药物治疗、PFO介入封堵或者两种方法的联合治疗在预防脑卒中，或伴有解剖和临床危险因素的复发性CS的治疗，哪种治疗方法更有效迄今仍无定论[26]。Falanga等[27]研究表明，PFO与神经学事件之间的病理生理学联系尚不明确，一些病人通过PFO介入封堵治疗可能获益，但是缺乏足够的证据证明广泛实施PFO介入封堵的合理性，必须仔细地检查复发神经学事件的临床和解剖学危险因素；然而，在缺乏明确证据的情况下，具有较大未闭卵圆孔的年轻病人和复发性脑卒中和/或存在深静脉血栓的高危病人通过PFO介入封堵治疗的效果较好；因此，虽然PFO合并CS的病人较常见，但只有部分病人通过PFO介入封堵治疗的效果较好。因此，合理的诊断检查，排除机体其他脑卒中的原因至关重要。

2.1 心房颤动 心房颤动形成的心源性血栓可导致脑卒中。研究发现，随访3年的脑卒中病人中，约30%合并CS的病人发生了阵发性心房颤动[28]。然而，心房颤动主要是一种老年性疾病，一项植入环记录仪CRYSTAL心房颤动试验(CS和潜在心房颤动)表明，<54岁的CS病人心房颤动的发生率为3%；54～61岁的CS病人心房颤动发生率为4%[29]。

2.2 动脉粥样硬化 研究表明，动脉僵硬度的增加，主动脉粥样硬化和内皮多糖-蛋白质复合物的减少与CS密切相关[30]。伴有轻度颅内动脉狭窄或没有狭窄的高危颅内斑块与缺血性脑卒中和不良预后相关[31]。

2.3 小血管疾病 脑卒中脑小血管疾病(small vessel disease，SVD)约占25%，与其他缺血性脑卒中类型相比，SVD病人症状较轻，预后较好，其发病机制复杂，SVD复发脑卒中的新干预措施减少，可能与其脑出血风险增加有关[32]。

3 PFO介入封堵治疗CS

研究表明，与传统药物治疗相比，PFO介入封堵是一项安全的手术措施，有着较低的脑卒中复发率，但近年来的临床随机对照研究表明，介入封堵治疗PFO合并CS病人的优越性尚待进一步探讨[9-10]。2013年的RESPECT试验的初期研究结果表明，PFO介入封堵治疗后，脑卒中复发率在低危险性方面并无统计学意义(P>0.05)，但是证实了介入封堵的优越性，证明了PFO介入封堵是安全的，在两个治疗组之间具有相似的负性事件发生率，手术相关或器械相关的严重负性事件发生率介入组为4.2%，但是心房颤动或器械血栓形成的发生率没有明显增加，介入封堵治疗可以为脑卒中病人提供益处[33]。

2015年Kent等[34]对包括2 303例病人的Meta分析研究结果表明，尽管在未经调整的分析中，获益与主要复合结局没有显著关联，但在协变量调整后，获益变得略微显著；病人的选择问题和非隐源性脑卒中病人的纳入是大多数中性结果的原因；更重要的是，在未经调整和调整的分析中，PFO介入封堵与脑卒中复发风险的降低显著相关，而当只包括应用盘装封堵器的2个试验时，脑卒中复发风险的降低更为明显；研究结果也表明，缺血性脑卒中的年发病率，如果进行药物治疗约为1%，介入封堵将这一比率降低了约50%；在整体分析中，心房颤动发生率随着介入封堵而增加，但差异无统计学意义(P>0.05)，值得注意的是，尽管达到了统计学意义，这些结果也可以被认为与临床相关性较弱。

与上述结果相比，最近3个随机对照试验都支持CS病人随机化PFO介入封堵能减少复发性脑卒中。虽然2013年RESPECT试验报道的比较中性的初级结果，从延长随访期(中位数6年)的研究结果也表明了PFO介入封堵的益处，关于PFO介入封堵或药物治疗的缺血性脑卒中/早期死亡的主要终点，显示了介入封堵组风险降低(HR=0.55，P=0.046)。PFO介入封堵组有10例病人复发了CS，而药物治疗组有23例病人复发了CS。研究结果也表明，药物治疗组接受的抗血栓治疗强度大于介入封堵组，包括更常用的抗凝药物的使用(病人随访中使用抗凝药物的百分比为21.6%与3.3%)。亚组分析结果进一步表明，PFO介入封堵在房间隔瘤和右向左分流的病人更能获益[35]。

The CLOSE 试验只招募了推测为高危CS的病人，即具有大的分流或伴有房间隔瘤[36]。该试验有3个治疗组，未进行PFO介入封堵的病人随机接受抗血小板或抗凝治疗。这使得研究人员可以将PFO介入封堵加抗血小板治疗与同质药物治疗组(仅抗血小板或仅抗凝)进行比较。根据Kaplan-Meier概率估计，仅使用抗血小板组的5年脑卒中风险为4.9%，而PFO介入封堵组没有脑卒中风险，提示每20例接受治疗的病人每5年避免1次脑卒中[95%CI(17，25)]。PFO介入封堵组的病人心房颤动发生率为4.6%，大多发生在术后1个月内，而仅使用抗血小板药物组为0.9%(P=0.02)，但大多数病例不需要终身抗凝治疗[36]。

Gore REDUCE 临床试验将664例患有CS的病人以2∶1随机分为PFO介入封堵加抗血小板药物治疗组和单独抗血小板治疗组，随访中位数为3.2年。研究结果表明，缺血性脑卒中发生率在PFO介入封堵组为1.4%，在仅使用抗血小板药物组为5.4%(风险比为0.23，P=0.002)。PFO介入封堵组发生心房颤动或心房扑动的病人明显多于仅使用抗血小板药物组(6.6%与0.4%，P<0.001)。说明与单纯抗血小板药物治疗相比，CS伴有PFO的病人进行PFO封堵加抗血小板药物治疗具有较低的缺血性脑卒中的风险。然而，PFO介入封堵与较高的心房颤动发生率相关[37]。

DEFENSE-PFO试验对患有CS的病人应用TEE检测明确为高危PFO的病人[PFO伴有房间隔瘤，PFO运动幅度过大(时相运动时，间隔偏移到任何心房≥10 mm)，PFO较大(第一隔与第二隔的最大距离≥2 mm)]随机分为PFO介入封堵组或药物治疗组。大多数病例最初是双抗，然后是单抗抗血小板治疗或华法林(占25%)。与The CLOSE试验结果类似，PFO介入封堵的病人没有复发脑卒中，提示通过增加TEE筛选标准所描述的PFO形态学特征的选择标准，能够提高经皮PFO介入封堵的益处。具有高危PFO特征的病人实施介入封堵后降低了复发脑卒中的风险[38]。

2021年，Varotto等[39]通过3个数据库(Medline，EMbase，CENTRAL/CCTR)搜集从2012年—2019年12月的6个随机对照实验，共纳入CS伴有PFO的3 650例病人进行网络荟萃分析(network meta-analysis，NMA)，研究与药物治疗(MT)相比经导管PFO介入封堵在预防脑卒中病人神经事件方面的安全性和有效性，并评估心房颤动的风险。该项NMA研究结果支持CS病人实施介入封堵，证实了介入封堵优于药物治疗，但是增加了心房颤动发生的风险。另外，在减少心房颤动发作方面，不能认为一种封堵器械优于其他封堵器械，因为比较并不具有统计学意义。鉴于严重心房颤动(真正危险的临床状态)的病人，病人接受治疗比不接受治疗更有优势。

CS合并PFO的病人，反常栓塞风险量表(the Risk of Paradoxical Embolism，RoPE)已被建议作为一种评估病人PFO归因分数特异性的方法，用以说明PFO是脑卒中相关原因的可能性，而不是单纯一个偶然发现。研究结果表明，RoPE评分估计的归因分数与介入封堵或药物治疗的相对风险降低(the relative risk reduction，RRR)值呈高度相关。RoPE评分可以识别出可能是致病性而不是偶然发生的PFO的隐源性脑卒中病人[40]。

4 小结与展望

介入封堵治疗PFO是一安全的治疗措施，与传统药物治疗相比，病人脑卒中有着较低的复发率。但是，具体采用药物治疗还是介入封堵要基于PFO的形态特征，针对病人个体特征排除其他病因学的全面的检查诊断和和RoPE评分等因素，选择能从介入封堵术中获得最大利益的病人十分重要，将来对于每个PFO合并CS的病人需拟定个体化的治疗方案，从而给病人带来最大获利。