NLRP3炎性小体在颅脑创伤后神经炎症反应中的作用研究进展

2022-11-26 07:33焦春春
中西医结合心脑血管病杂志 2022年11期
关键词:脑损伤结构域颅脑

焦春春,冀 兵

颅脑创伤是常见的中枢神经系统疾病,其死亡率和致残率较高。依据病因不同颅脑创伤可分为原发性脑损伤和继发性脑损伤,其中神经炎症反应是继发性脑损伤的关键机制之一[1]。炎症反应是通过清除和控制最初的刺激,通过释放细胞和介质来对抗外来物质,从而帮助防止感染、保护受损组织,尽管炎症对人体组织有防御和修护作用,但过度的炎症反应会导致组织进一步的损伤[1-2]。NOD样受体蛋白(NOD-like receptor protein,NLRP3)属于Nod-like受体家族,被病原体和损伤相关信号激活,形成多聚蛋白复合物,属于一种促炎因子,能促进颅脑损伤后的神经炎症反应的发生和发展。研究发现,通过抑制NLRP3炎性小体的表达和激活,可以减轻颅脑创伤后的神经炎症反应[3]。另外,有很多小分子可以通过对NLRP3炎性小体的调控,来减轻颅脑创伤后的神经炎症反应[4-10]。现就NLRP3炎性小体在颅脑创伤中的作用研究进展综述如下。

1 NLRP3炎性小体及其信号通路

1.1 NLRP3炎性小体 炎性小体是由多种蛋白质组成的复合体,炎性小体能够调节胱冬肽酶-1(Caspase-1)的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子白细胞介素(IL)-1β和IL-18前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌,还能调节Caspase-1依赖的形式编程性细胞凋亡,诱导细胞在炎性和应激的病理条件下死亡。其中,NLRP3是炎性小体中的一种,其基础结构是以NOD样受体(NLR)蛋白家族作为受体蛋白、凋亡相关微粒蛋白(ASC)作为接头蛋白、Caspase作为效应蛋白。NLRP3炎性小体通路失调与许多人类疾病的发生发、展密切相关,如神经炎症、代谢性炎症和免疫炎症,提示NLRP3炎性小体是炎性疾病的潜在药物靶点[11]。

1.2 NLRP3炎性小体的信号通路 NLRP3炎性小体包含3个结构域,即富含亮氨酸的含重复受体(LRR)结构域、核苷酸结合和寡聚结构域(NACHT)和pyrin结构域(PYD)。NLRP3炎性小体的激活包括启动和激活两个阶段[11],①在启动阶段:细菌内毒素如脂多糖(LPS)可以通过核转录因子(NF)-κB途径激活Toll-4样受体(TLR4)受体、调控NLRP3炎性小体和炎性细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的表达;此外,有研究表明,在启动阶段NLRP3的去泛素化作用也可以调控NLRP3炎性小体的活化[12]。②激活阶段:当LRR结构域识别“危险”信号时,氨基末端的PYD与凋亡相关微粒蛋白的PYD结构域相互作用,进而通过Caspase募集结构域(CARD-CARD)相互作用招募单体pro-Caspase-1,这些蛋白经寡聚后,pro-Caspase-1被裂解为具有活性的Caspase-1,从而促进pro-IL-1β和pro-IL-18成熟和分泌。NIMA相关的激酶7(Nek7)位于嘌呤能受体(P2X7)和钾外排的下游,通过其催化结构域与NLRP3的LRR结构域结合,形成NLRP3-Nek7复合物,并调控NLRP3炎性小体的组装和激活[13]。另外,LPS在人单核细胞中通过激活含TIR结构域的适配器诱导干扰素β(TLR4-TRIF)-Caspase-8途径,促进NLRP3炎性小体的激活和IL-1β的成熟,是NLRP3炎性小体激活阶段的另一种途径[2,11]。

2 颅脑创伤与神经炎症反应

颅脑创伤是指发生于头颅部的外伤,以跌坠伤和撞伤最为多见,常发生于交通事故、灾难中,颅脑创伤后的脑损伤可以分为原发性脑损伤和继发性脑损伤,继发性脑损伤是一个渐进的过程,发生在几分钟到几天内,其病理机制包括氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍,最终导致神经元损伤和死亡[14-16]。神经炎症是一种细胞和分子反应,旨在清除感染或损伤产生的病原体和死亡/受损细胞,并帮助受损区域恢复正常状态,但过度的炎症反应会导致进一步的组织损伤,被认为是继发性细胞损伤的主要原因,直接损伤细胞,并促进其他损伤因素,如氧化应激和水肿的形成[2]。

神经炎症反应是指中枢神经系统的广泛免疫反应,可在外周或大脑内启动。正常情况下,由于血脑屏障的存在,外周的免疫细胞及促炎介质无法进入中枢神经系统,当颅脑创伤后血脑屏障被破坏导致的外周白细胞进入中枢神经系统,进而产生神经炎症反应。研究表明,在没有免疫细胞外周浸润的情况下,神经系统也会受到常驻脑细胞(主要是小胶质细胞和星形胶质细胞)的持续免疫监视,因此,神经元损伤在不破坏血脑屏障和伴随白细胞浸润的情况下能触发胶质细胞活化,进而导致神经炎症反应[2,17-18]。研究发现,脑细胞表达特殊的模式识别受体(PRRs)可以感知病原体相关分子模式(PAMPs)和危险/损害相关分子模式(DAMPs),PAMPs是典型的在感染组织中积累的外来分子,而DAMPs是在患病大脑中发现的错误折叠的蛋白质、聚集的肽或错误定位的核酸[2]。颅脑创伤后数小时内从外周循环招募的中性粒细胞通过促进水肿和氧化应激以及炎性细胞因子和神经毒性蛋白酶的产生来介导早期发病机制,由于颅脑创伤后血脑屏障可能被破坏,导致外周炎性细胞进入大脑和受伤区域,通过在血脑屏障上的作用以及直接的化学吸引,趋化因子包括CXCL8和CCL2(也称为单核细胞趋化蛋白-1)分别是中性粒细胞和单核细胞向损伤部位迁移的关键介质。一旦进入大脑,这些细胞就会释放过多的炎性细胞因子、趋化因子和活性氧(ROS),促进中枢神经炎症反应[19]。

3 NLRP3炎性小体在颅脑创伤后神经炎症反应中的作用

3.1 NLRP3炎性小体在颅脑创伤中的作用 NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合物,由Caspase-1、NLRP3和衔接蛋白组成。研究发现,颅脑创伤后在皮质神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中能检测到NLRP3炎性小体,其产生的机制主要是在颅脑创伤后激活了NLRP3炎性小体,导致凋亡相关微粒蛋白和Caspase-1的上调,进而促进IL-1β和IL-18的成熟,从而导致颅脑创伤后炎症级联反应的发生和发展。另外,炎症体成分凋亡相关微粒蛋白或NLRP3的“敲除”可以减少体外IL-1β的产生[3]。此外,一些研究表明,NLRP3炎性小体也参与了脑炎、脑膜炎、阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、帕金森病等中枢神经系统疾病的炎症反应[20]。由此可知,通过抑制或阻碍NLRP3 炎性小体的组装能够有效地抑制下游炎性因子的释放,控制炎症,从而减轻颅脑损伤[3,21]。

3.2 靶向调控NLRP3通路 研究发现很多小分子能直接或间接靶向调控NLRP3炎性小体通路,如微小核糖核酸(MicroRNA-223)、小分子抑制剂(MCC950)、JC124、Apelin-13、ω-3脂肪酸(ω3 FAs)等。①颅脑损伤后NLRP3炎性小体途径被激活,可诱导神经炎症反应从而导致脑水肿、神经功能损伤,而MicroRNA-223能通过反馈NLRP3炎性小体调节炎症反应和脑损伤,NLRP3 mRNA在其3′UTR中包含保存的miR-223绑定站点,miR-223可以通过这3′UTR站点直接调节NLRP3表达,减轻神经炎症反应和神经功能损伤[4-5]。②MCC950是一种有效的、选择性的小分子NLRP3炎性小体抑制剂,其干预可减轻脑水肿、缩小病灶体积、改善长期运动和认知功能、改善创伤性颅脑损伤术后神经系统预后;MCC950通过抑制NLRP3诱导的凋亡相关斑点样蛋白的寡聚来阻止NLRP3炎性小体的激活,进而减少了IL-1β和IL-18的释放,从而减少炎性细胞因子的产生和炎性细胞的浸润[6-7]。③JC124(新型NLRP3抑制剂)治疗颅脑创伤后继发性脑损伤,可明显降低损伤性退化神经元的数量、损伤脑内炎性细胞反应。在颅脑创伤后经JC124干预,导致NLRP3、凋亡相关微粒蛋白、IL-1、Caspase-1等炎性因子表达水平降低,进而减轻颅脑创伤后的神经炎症反应,表明JC124对颅脑损伤后脑损伤具有特殊的抗炎作用[8]。④Apelin是一种具有77个氨基酸的肽,是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体。Apelin-13结合APJ可通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)/硫氧还原型相互作用蛋白(TXNIP)/NLRP3信号通路降低颅脑损伤后的氧化应激和神经炎症反应,从而减轻早期脑损伤。研究发现,Apelin-13通过其受体APJ激活AMPK,从而促进TXNIP的磷酸化和降解,进一步抑制内质网应激的过度活化并降低NLRP3的水平[9]。⑤ω-3FAs是一种潜在的抗炎剂,研究表明,用ω3脂肪酸处理的大鼠比没有用ω-3FAs处理的大鼠颅脑创伤后诱导的Caspase-1裂解和IL-1β分泌明显减少[10]。G蛋白偶联受体40(GPR40)抑制剂GW1100能够降低ω-3 FAs在颅脑创伤后改善神经元死亡和行为缺陷的能力,进而消除了ω-3FAs的抗炎作用,GPR40的下游支架蛋白β-Arrestin-2(ARRB2)通过与ω-3 FAs治疗组中的NLRP3直接结合来激活以抑制炎症[10]。由此可知,在颅脑损伤后ω-3 FAs能调节NLRP3炎性小体的活化,进而减轻颅脑损伤。

4 小结与展望

创伤性颅脑损伤具有高发病率、高致残率和高致死率的特点,给整个社会和个人带来了巨大的经济负担。炎性小体可以通过扩大炎症反应信号诱导中枢神经系统损伤,其中NLRP3炎性小体是研究的热点之一,颅脑创伤后通过启动NLRP3炎性小体的激活,促进其下游炎性因子的释放,诱导神经炎症反应的发生。由于NLRP3炎性小体具有在颅脑创伤后促进神经炎症反应的作用,因此,NLRP3炎性小体可成为治疗颅脑创伤的新靶点。相信随着对颅脑损失机制的进一步研究和靶点的细化,会发现更多抗炎物质,为治疗颅脑创伤提供更多新的选择。

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