新型冠状病毒导致心血管损伤的机制概述及康复策略

张培培，刘 宇，张泽宇，张艳艳，毕颖斐

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)具有强传染性及人群普遍易感性，可通过呼吸道、接触、气溶胶等传播途径传播，导致新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全世界范围内迅速蔓延，危及人类生命健康[1-2]。研究表明，SARS-CoV-2易感人群多为既往合并心血管疾病(CVD)及代谢综合征的中老年人[3]，SARS-CoV-2感染后可诱发相关的心血管损伤，加重基础性疾病[4]。我国疾病预防控制中心的数据显示，COVID-19病人合并心血管疾病、糖尿病和高血压的总死亡率分别为 10.5%、7.3%和6.0%[5]。既往存在基础合并症的人群，尤其是心血管疾病，在SARS-CoV-2感染期间的死亡和预后不良风险更大[6]。本研究对SARS-CoV-2导致心血管损伤的可能机制及临床表现进行归纳、总结，并提出了相关康复策略，现报道如下。

1 SARS-CoV-2感染导致心血管损伤的机制

目前研究认为，SARS-CoV-2感染导致的心血管损伤的可能机制包括血管紧张素转化酶2(ACE2)介导的心肌损伤、细胞因子风暴和免疫反应、心肌供氧失衡、心理压力等。

1.1 ACE2受体介导的心肌损伤 ACE2是一种膜结合的氨肽酶，在肺和心脏(心肌细胞、内皮细胞等)中高表达，是冠状病毒(SARS-CoV)和SARS-CoV-2的靶受体，需跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)和组织蛋白酶L介导促进病毒表面的S刺突蛋白与ACE2受体结合，感染宿主细胞[7-9]。在心脏解剖样本中检测到SARS-CoV病毒RNA，进一步证实了SARS-CoV通过与ACE2结合直接侵袭心肌细胞[10]。SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列同源性高达79.6%，表明其之间有很多相同的生物学特性，因而引起心肌损伤的机制与SARS-CoV病毒类似[8]。另有研究发现，SARS-CoV-2表面S刺突蛋白与ACE2受体的亲和力更高，病毒传播强于SARS-CoV[11-12]。

此外，ACE2可通过血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)直接转成为Ang1-7，水解产物Ang1-7与Mas受体结合发挥肾素-血管紧张素系统(RAS)的负向调节作用，保护心血管系统。SARS-CoV-2感染心肌细胞后，ACE2/Ang(1-7)/Mas轴与RAS系统之间的拮抗失去平衡可下调ACE2表达水平，造成心肌损伤[13]。

1.2 细胞炎性因子风暴和免疫反应失衡 细胞炎性因子风暴和免疫反应失调是SARS-CoV-2感染的严重程度的特征性表现[14]。SARS-CoV-2侵入机体后持续性激活免疫系统，释放大量细胞因子和趋化因子，从而导致细胞因子风暴。研究报道，病毒感染后致使病人血清中干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-1B、干扰素诱导蛋白 10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)等促炎细胞因子水平明显升高，这可能进一步激活1型T辅助型1(Th1)细胞[15]。另一项研究表明，COVID-19病人中由2型T辅助型(Th2)细胞分泌的细胞因子IL-4和IL-10水平也同样升高[16]。综上所述，这些细胞因子可能导致Th1/Th2反应失衡，导致T细胞介导的免疫损伤。此外，重症加强护理病房(ICU)病人的粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞炎症蛋白1-a(MIP1-a)、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IP-10 、MCP-1水平明显升高，提示细胞因子风暴与疾病的严重程度密切相关[15]。最后，SARS-CoV-2在机体内引起的细胞因子炎性风暴也会导血管内皮损伤及功能障碍、高凝状态、心肌炎症，进而导致心肌损伤[17]。

1.3 内皮功能障碍与血栓形成 健康的血管内皮细胞对维持血管稳态、抑制血小板聚集及凝血系统至关重要，但内皮功能障碍可破坏血管平衡，导致血管收缩、炎症和血栓形成[18]。ACE2广泛表达于人心脏的周细胞及血管内皮细胞，SARS-CoV-2 病毒通过ACE2侵入心肌周细胞后引起血管内皮细胞障碍，进而导致微血管循环紊乱[19]。研究表明，在无心脏症状的COVID-19康复病人中有78%检测到心血管受累和心肌炎症的发生，但在心脏磁共振成像上并没有发现明显的左心室损伤迹象，这种类型的心脏损伤可能由内皮功能障碍和冠状动脉微血管血栓形成引起[20]。

1.4 心肌供氧关系失衡 一项31例COVID-19死亡病人临床研究发现，病人死亡前最后一次氧分压与入院首次氧分压比较明显下降，提示严重的COVID-19病人可进展成急性呼吸窘迫综合征，引起严重的气体交换障碍，造成顽固性低氧血症[21]。此外，SARS-CoV-2感染导致心脏的氧供需求增加，一方面加重低氧血症，另一方面诱导心肌内皮细胞发生一系列氧化应激、细胞内酸中毒等代谢变化，最终导致心肌损伤[22]。

1.5 心理压力 SARS-CoV-2肺炎疫情期间，无论是健康的人群还是SARS-CoV-2肺炎感染的人群，都会表现出一定程度的紧张和焦虑情绪，尤其是SARS-CoV-2病毒重症感染者，致使已感染病毒的机体长时间处于应激状态，加上恐惧及焦虑等一系列心理反应，导致体内儿茶酚胺大量释放，直接诱导心肌毒性。例如，应激性心肌病关键的发病机制是肾上腺素和去甲肾上腺素释放过量儿茶酚胺，诱发广泛微血管痉挛及功能障碍，导致心肌损害[23-24]。

2 COVID-19的心血管损伤表现

SARS-CoV-2感染致潜在的相关心血管系统表现包括心肌损伤、心律失常、心力衰竭、静脉血栓事件。

2.1 心肌损伤 心肌损伤的定义为心脏生物标志物和N端B型利钠肽原(NT-proBNP)升高至第99个百分位的参考上限，或者出现新的心电图变化或超声心动异常[25-26]。对韩国38例COVID-19病人的临床研究表明：57.9%的病人有心肌损伤，存在心血管宿疾的老年男性的风险更高[27]。心肌肌钙蛋白是检测心肌损伤的敏感和特异性指标，也是衡量心血管风险的可

靠指标。研究数据表明，心脏损伤标志物水平升高与心肌损伤、COVID-19疾病严重程度和疾病不良预后有关[28]。潜在心血管疾病合并肌钙蛋白水平升高的病人死亡风险更高；高敏肌钙蛋白T(hs-TNI)浓度水平与疾病的严重程度及高死亡率呈正相关；肌钙蛋白T(TnT)升高的COVID-19病人不仅容易发生急性心肌损伤，也更易发生恶性心律失常事件[29-33]。

2.2 心律失常 研究表明，心律失常可能是COVID-19病人中较为常见的表现形式，其中窦性心动过速和心房颤动是COVID-19感染病人中较易观察到的心律失常类型，并与COVID-19疾病严重程度及不良预后有关[34-35]。一项临床分析显示，26例COVID-19病人的心电图检查中，窦性心动过速者占76.9%[21]，导致这种心电图变化的原因可能与感染发热、焦虑、疼痛密切相关[36]。另外，心房颤动原因及机制较为复杂，可概括为与全身炎症反应、低氧血症、交感神经过度激活等因素有关[37]。

2.3 心力衰竭 心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现，心力衰竭病人感染SARS-CoV-2可能会直接加重原有慢性心力衰竭或者诱发急性心力衰竭，可能与心力衰竭病人本身机体免疫力低下以及病毒强的侵袭力和传播力有关。此外，严重的呼吸系统疾病如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤也可能会诱发右心功能不全[38]。23%～49%的COVID-19病人同时合并有心力衰竭，且住院后该类型病人死亡率为未合并心力衰竭病人的5倍，提示COVID-19合并心力衰竭疾病的预后较差[39-40]。另有研究发现，24%的COVID-19病人合并心力衰竭，且与死亡率呈正相关[41]，而既往合并慢性心力衰竭的病人更易进展为急性心力衰竭[42]。综上所述，COVID-19患病人群同时合并心力衰竭可作为死亡风险和疾病进展的预测指标。

2.4 静脉血栓事件 SARS-CoV-2感染可引起的机体细胞炎症反应、低氧血症、内皮功能障碍及凝血系统被激活，加上COVID-19老年病人行动不便或卧床时间较长等潜在危险因素，导致静脉血栓栓塞事件发生率明显增加[39]。研究表明，重症SARS-CoV-2肺炎病人血清D-二聚体水平较轻症明显增高，COVID-19病人经超声确诊的深静脉血栓(VTE)的发生率达22.7%[43]，且尽管ICU的病人预防应用抗凝药物后，静脉血栓栓塞事件发病率仍普遍高于非ICU病人[44]。因此，静脉血栓栓塞症(VTE)是COVID-19住院和危重病人需要考虑的重要因素[45]。

3 心血管康复策略

心脏康复(CR)是评估和管理心血管风险的多学科干预手段，越来越多的研究证实，心脏康复有效改善病人各器官的功能、缓解负面情绪、提高活动耐量，进而提升病人生活质量[46-47]。合并心血管疾病的COVID-19病人除了药物治疗和辅助支持治疗外，根据SARS-CoV-2 感染引起的心肌损伤机制及心血管表现，尝试提出适合的心脏康复策略亦非常关键。

3.1 运动康复 运动康复是心脏康复的重要组成部分，对既往有心血管疾病的病人可行且安全有效[48]。运动训练可以增加肌肉中线粒体含量，改善心肌的输氧能力，减少乳酸堆积，以增加肌肉质量，增强机体对细菌和病毒的免疫应答，降低SARS-CoV-2肺炎的感染风险[49-50]。研究显示，轻度或病情平稳的中度COVID-19病人可进行适当的有氧和阻抗训练等综合训练[51]，并依据病毒感染人群当前所处环境、条件及身体情况，制定相应的运动方式、训练频率、强度及持续时间。合并有心力衰竭的病人，有氧运动可改善内皮细胞功能和心室重塑，从而提高心功能。抗阻训练可增加病人的肌肉力量、耐力和血流量，有效控制各种危险因素以预防疾病发生。研究显示，心力衰竭组进行心脏康复后，病人的住院时间缩短，住院总风险降低25%，急性心力衰竭发生的相对风险降低39%[52]。心房颤动的常见表现为疲劳、呼吸短促，合并心房颤动病人，运动康复可改善相应症状、降低交感神经兴奋，降低心室率，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)系统激活[53]。在一项针对心房颤动病人的运动训练研究中，观察到运动训练后病人的24 h动态心电图，结果显示平均心室率较前下降了12%[54]。此外，对合并静脉血栓的病人而言，心脏康复可降低血小板活性，促进血液循环，进而减少静脉血栓事件的发生[55]。

3.2 心理康复 研究表明，COVID-19恢复期病人大多有焦虑、抑郁等负面情绪，创伤后应激反应会导致呼吸困难和心率增快[56]。心理疗法对于COVID-19恢复期病人至关重要，良好的心态可提高病人机体免疫力[57]。根据病人的不同情况，心理治疗的方法亦不相同。一方面，医务人员可采用音乐疗法、暗示疗法、正念减压等来指导病人，减轻病人焦虑、抑郁情绪，改变病人认知，缩短住院时间，一项国外研究显示，音乐治疗师记录了干预前后病人的生命体征、疼痛评估和焦虑。据观察，音乐治疗后，病人呼吸频率、心率及疼痛评分、焦虑水平较干预前均有明显下降趋势[58]。另一方面，病人家属要确保与病人的交流、沟通，给病人带来充分的安全感和归属感，缓解病人的负面情绪，帮助建立自信心，提高生存质量。

4 中医康复

中医药在此次疫情治疗中发挥了重要作用，我国85%以上COVID-19病人采用了中医药治疗[59]。中医药汤剂可有效地缩短病人康复时间，降低轻、中症病人向危重症发展的比例[60]，且在免疫调控方面发挥着独特的优势，有效控制细胞因子风暴的发生以达到抗炎及器官保护的作用[61]。此外，具有中医特色运动的康复方式在此次全球蔓延的SARS-CoV-2疫情中也发挥了重要作用。研究表明，八段锦、太极拳等中医康复技术缩短了感染持续时间[62]。研究显示，八段锦锻炼次数越多，病人实际运动耐受力越强[63]，八段锦对SARS-CoV-2肺炎病人有一定的辅助作用，可改善COVID-19病人的预后[64]。

5 小 结

SARS-CoV-2引起心血管损伤的机制尚不完全清楚，需要进一步深入探究。然而，根据心血管损伤出现的一系列表现并结合病人实际情况制定个性化的心脏康复计划，尤其是具有中医药特色康复辅助治疗，在COVID-19大流行期间至关重要，对改善SARS-CoV-2所致心血管损伤预后具有积极的临床意义。