钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管保护作用的机制

于焱，陈薇，刘涛，曹剑

心力衰竭（心衰）是2型糖尿病（T2DM）患者重要的死亡原因[1]。因此，发掘新疗法治疗和预防心衰至关重要。恩格列净降糖治疗试验（EMPA-REG）研究结果表明，应用钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）显著降低了高危心血管危险因素T2DM患者的心血管死亡率和心衰住院率[2]。另有卡格列净心血管结局试验（Canvas）[3]、卡格列净肾脏结局试验（CREDITS）[4]、达格列净心血管结局试验（Declare-TIMI 58）[5]在心血管疾病的一级和二级预防患者中也证实了SGLT2抑制剂具有良好的心血管保护作用。

SGLT2抑制剂降糖外的保护心血管的机制可能为：降低容量负荷、改善心肌代谢、减轻炎症反应、抑制交感神经激活、预防不良心脏重构、抑制心脏钠氢交换、减少心外膜脂肪含量、改善血流动力学等。以下将分别进行阐述。

1 降低容量负荷

SGLT2抑制剂抑制肾近曲小管重吸收钠离子和葡萄糖，使尿钠排泄增加30%～60%[6]，随之产生的渗透性利尿作用消除水钠潴留，减轻心脏容量负荷，改善心功能。另有观点称SGLT2抑制剂在调节间质液容量这方面与经典利尿剂的作用不同，在一项对比研究中，达格列净比袢利尿剂（布美他尼）能降低更多的间质容量[7]。

2 改善心肌代谢

研究者们观察到，在糖尿病心肌病动物模型中，心肌线粒体氧化代谢下降，心脏依赖糖酵解供能[8]，引起能量产生不足并最终导致心衰[9]。多项动物研究显示，SGLT2抑制剂有助于改善心肌代谢。在糖尿病心肌病小鼠研究中，恩格列净诱导酮体氧化增加，为心脏提供了额外的能源，改善心功能[10]；猪心衰模型[11]研究表明恩格列净可以通过改善心肌代谢从而减少心脏不良重构和心衰事件的发生；SGLT2抑制剂也可以改善糖尿病大鼠的线粒体呼吸功能[12]，可能有助于改善心肌代谢。

3 减轻炎症反应

心衰患者的促炎生物标志物升高，且升高幅度与疾病的严重程度相关[13]，这种关联在射血分数降低和保留的患者中都很显著[14]。NLRP3（nucleotide-binding oligomerization domain，leucine rich repeat，and pyrin domain-containing 3）炎症小体会导致心衰的慢性炎症，使心衰进展[15]。SGLT2抑制剂恩格列净[16]、卡格列净[17]和达格列净[18]可以减轻糖尿病患者的炎症反应。恩格列净能显著减轻细胞介导的细胞外基质胶原重构、抑制NLRP3炎症小体[19,20]。研究显示[21]恩格列净的获益与抗炎作用有关。另外，SGLT2抑制剂增加了循环中的β-羟丁酸水平，β羟基丁酸能有效阻断NLRP3炎症小体介导的炎症过程[22]。综上，SGLT2抑制剂的一些心血管有益作用可能与β-羟丁酸抑制NLRP3炎症小体有关。

4 抑制交感神经激活

SGLT2抑制剂可以在不增加心率的情况下降低血压，这种现象可能与减少交感神经系统（SNS）激活有关，由此产生心血管保护作用。越来越多的证据表明，SGLT2抑制剂可能会降低交感神经活性，抑制棕色脂肪组织转换去甲肾上腺素，并减少产生酪氨酸羟化酶[23-27]。这些交感神经抑制效应在糖尿病动物模型和肥胖（非糖尿病）动物模型中均得到证实[23-25,27]。还有观点称SGLT2抑制剂降低SNS活性的作用可能继发于减轻肾应激的作用，从而抑制肾传入交感神经的激活，保护心血管[28]，因此该机制有待于深入研究。

5 预防不良心脏重构

在一项随机试验中，研究者分别予恩格列净和安慰剂治疗两组既往有冠状动脉病史的T2DM患者6个月[29]，结果显示接受恩格列净治疗的患者左心室质量指数（通过心脏磁共振成像评估）明显低于安慰剂组。虽然没有明确该结果的作用机制，但这些数据表明，即使短期应用SGLT2抑制剂也可以促进心脏的逆重构。此外，这一作用还可能与SGLT2抑制剂抑制雷帕霉素途径（参与心肌肥大的一个主要途径）的哺乳动物靶点有关[29]。因此，SGLT2抑制剂对心脏重构具有有益作用，可预防心脏不良重构，并减少心肌纤维化，改善心功能。

6 抑制心脏Na+H+交换

心衰时Na+/H+交换增加，心脏Na+和Ca2+超负荷[30]。SGLT2抑制剂通过抑制心脏Na+/H+交换，降低心肌钠水平[31]，降低了细胞凋亡和死亡的风险，改善心肌肥大、损伤和纤维化，产生心脏保护作用[32]。但该作用在临床水平尚待进一步研究。

7 减少心外膜脂肪含量

研究表明，心外膜脂肪组织含量与心血管事件风险相关[33]。心外膜脂肪组织产生许多生物活性分子，使心功能受损，此外，还可能引起冠状动脉疾病[34]。SGLT2抑制剂可以减少血管周围脂肪组织的聚集和炎症的产生，从而最大限度地减少瘦素的分泌及其对心脏的旁分泌作用，降低自身能量消耗[32]。SGLT2抑制剂可以降低合并有冠状动脉疾病的糖尿病患者心外膜脂肪组织的含量，降低肿瘤坏死因子-α和纤溶酶原激活物抑制物-1等生物活性分子的水平[35]，降低主动脉僵硬度，改善内皮功能，减轻左室肥厚，改善舒张功能。

8 其他保护机制

8.1 升高促红细胞生成素（EPO）水平EMPA-Heart子研究结果表明，恩格列净短期升高合并冠心病的T2DM患者的EPO水平。EPO水平升高可能能改善心肌组织氧输送，有助于改善心肌细胞线粒体功能、血管生成、细胞增殖和炎症反应[36]。

8.2 改善血管功能血管平滑肌和内皮功能障碍增加心衰的发病率和死亡率，是心衰的重要病理生理学基础[37]。SGLT2抑制剂可减少内皮细胞激活、诱导血管扩张、减轻内皮细胞功能障碍、降低动脉壁硬度和血管阻力[38-41]。SGLT2抑制剂通过激活蛋白激酶G和电压门控钾通道诱导血管扩张[42]。其对血管的直接作用结合利钠作用可共同改善血流动力学，保护心血管。

8.3 减少氧化应激在心衰的发展过程中，氧化应激增加引起线粒体功能障碍。这种活性氧簇（ROS）产生增多可能是由于线粒体呼吸对三磷酸腺苷产生的刺激和电传导链活性的增加而引起。SGLT2抑制剂可减少T2DM小鼠和人冠状动脉内皮细胞中ROS的产生[43]，改善心肌收缩功能，这可能由于SGLT2抑制剂可抑制上述炎症过程、改善心肌线粒体氧化代谢、降低心脏糖毒性（可促进ROS产生）而产生的有利影响。

综上，大量临床试验表明SGLT2抑制剂对伴有心衰的糖尿病和非糖尿病患者都有重要的心血管保护作用。因此，SGLT2抑制剂可以作为一种新药应用于心衰的治疗方案中。文献中有众多将SGLT2抑制剂与心血管保护作用联系起来的机制，除本文提出的降糖外机制之外，仍有许多机制有待进一步研究。学者们认为SGLT2抑制剂对肾脏的效应是一个重要的作用机制，并可能由此产生一些心血管保护作用。改善肾功能或减少肾应激可以间接改善心功能，包括减少传入SNS激活、减少炎症和ROS生成，也可能引起EPO的增加。未来有必要去研究证实SGLT2抑制剂在心衰情况下对心肌能量代谢和炎症这两个途径的影响，以及两途径间的潜在关系，有助于确切阐明SGLT2抑制剂对心血管保护作用更深层次的机制。