非小细胞肺癌脑膜转移治疗进展

佟 冰，杨 萌

（中日友好医院 呼吸与危重症医学科，北京 100029）

脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）是晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的灾难性并发症，发生率约3%～5%，常见于肺腺癌，可引起颅高压和脑神经压迫症状，严重影响患者生活质量并缩短其生存期。优化LM 治疗策略对于改善肺癌患者预后具有重要临床意义。

LM 是累及软脑膜、蛛网膜及蛛网膜下腔的弥漫性或局限性癌转移，确诊依靠磁共振检查和脑脊液细胞学。由于血-脑屏障、血-脑脊液屏障等存在，传统化疗药物难以有效入脑，限制了疗效。近年来，部分新型抗肿瘤药物如表皮生长因子受体-络氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）透过血脑屏障能力增强，给LM 治疗带来新希望。目前，NSCLC脑膜转移治疗主要有全身治疗，包括分子靶向治疗和免疫治疗，以及局部治疗，如鞘内注射、局部放疗等。现对NSCLC脑膜转移最新治疗研究进展进行综述。

1 分子靶向治疗

1.1 EGFR-TKI

对于具有EGFR 突变的LM，国内外指南均推荐优选EGFR-TKI 治疗。第一、二代EGFR-TKI 大多数是血脑屏障外排蛋白的底物，不易通过血脑屏障，颅内药物浓度较低，疗效有限，临床上尝试采用高剂量、联合治疗策略以提高疗效。第一代EGFR-TKI 中，厄洛替尼具有更高的脑脊液浓度。LOGIK1101 研究纳入17 例EGFR 突变型和4 例EGFR 野生型LM 患者接受厄洛替尼治疗，结果显示EGFR突变组疗效获益更显著，但中位无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）仅2.7 个月和4.0 个月[1]。一项回顾性研究[2]表明高剂量厄洛替尼（200mg qd 或300mg qod 或300～450mg q3d）较标准剂量不能延长OS（6.2 个月vs 5.9 个月，P=0.94）。个案报道[3]，厄洛替尼联合尼妥珠单抗用于阿法替尼或吉非替尼耐药伴LM 的NSCLC 患者，疗效显著，为LM 治疗提供了新思路。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI，既往研究已证实其无明确颅内病灶治疗优势。虽然其脑脊液穿透率及中枢病灶缓解率与一代TKI 相比无显著差异，但许多个案报道显示阿法替尼对于伴EGFR 罕见突变以及复合突变的LM 有良好疗效。Lu等[4]报道阿法替尼治疗1例肺腺癌脑膜转移伴EGFR（p.G719A+L747V）和EML4-ALK 复合突变的患者，颅内症状明显缓解，PFS高达25个月，不良反应可控。

新二代EGFR-TKI 达克替尼在BR.26 和ARCHER 系列研究中未分析对颅内病灶疗效。一项达克替尼真实世界研究[5]中，纳入32 例脑转移伴EGFR 突变NSCLC 患者，达克替尼表现出强大的颅内疗效，颅内客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）高达87.5%和100%。2020年世界肺癌大会（world conference on lung cancer，WCLC）上，Chen 等首次报道1 例肺腺癌伴EGFR L858R+L718Q 突变的患者，在奥希替尼耐药并出现脑膜转移后接受达克替尼治疗，颅内症状快速得到控制，且PFS 达5 个月以上。表明达克替尼是LM的潜在治疗选择，期待后续大样本量临床研究验证。

第三代EGFR-TKI 的血脑屏障穿透能力显著增强，并可高效抑制T790M 耐药突变。奥希替尼是目前EGFR 突变阳性NSCLC 伴LM 患者的首选三代TKI。研究表明，无论是否存在T790M 突变，奥希替尼对LM 患者均有良好颅内疗效[6]。治疗LM的奥希替尼最佳剂量尚未明确。Bloom研究[7]中，奥希替尼加倍剂量（160mg）治疗41 例肺腺癌脑膜转移伴EGFR 突变（19del 或21L858R）的患者，ORR 达62%，中位PFS 和OS 分别为8.6 个月和11.0 个月。AURA LM研究[8]回顾性分析了AURA、AURAex、AURA2、AURA17和AURA3 研究中奥希替尼治疗EGFR T790M 阳性LM 患者的数据（n=22）。结果显示ORR 为55%，中位PFS 和OS分别为11.1 个月和18.8 个月。这表明奥希替尼标准剂量（80mg）治疗LM 的疗效不劣于加倍剂量。另一项Ⅱ期临床研究[9]中，40 例T790M 阳性NSCLC 患者在三代TKI 治疗失败并出现LM 后继续使用奥希替尼加倍剂量（160mg），其颅内DCR 可达92.5%，中位PFS 和OS 分别为8.0 个月和13.3 个月。这提示对于第三代TKI 耐药的LM 患者，可考虑使用奥希替尼加倍剂量（160mg）策略。奥希替尼联合贝伐珠单抗也是临床实践中常见用药组合。一项Ⅱ期临床研究[10]显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗14 例具有EGFR 敏感突变的NSCLC 脑膜转移患者的中位PFS 和OS 分别达9.3月和12.6月。这种联合用药策略是否疗效更佳，仍需更大样本量的临床试验加以探究。

Zorifertinib（AZD3759）是专门为颅内转移灶设计研发的EGFR-TKI 新药，血脑屏障穿透率更高、颅内药物浓度更高。2017年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议上报道了Zorifertinib 的Ⅰ期临床研究初步结果，在剂量扩增阶段共纳入38 例脑/脑膜转移NSCLC 患者，总体颅内ORR 达63%；Zorifertinib 300mg 组治疗复发性LM 患者ORR 达40%（4/10），DCR 达80%（8/10），其中1 例LM 患者达到完全缓解（CR）。目前该药的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EVEREST 研究）仍在进行，期待未来能获得更多数据。

伏美替尼是国产第三代EGFR-TKI。伏美替尼及其代谢产物AST5902均具有较高的血脑屏障穿透率，可产生持续颅内缓解。一项多中心、单臂的Ⅱb 期临床研究[11]探索了伏美替尼二线治疗T790M 阳性NSCLC 的疗效，共入组220 例患者，其中脑转移和脑膜转移患者分别占45%和15%，最终数据显示伏美替尼（80mg）具有良好的颅内病灶控制力，颅内ORR 达66%，颅内DCR 高达100%。Ⅰ-Ⅱ期剂量扩展研究数据[11]显示，加倍剂量伏美替尼（160mg）较标准剂量（80mg）治疗T790M 阳性LM 的颅内ORR 更高。伏美替尼可能成为治疗LM的新选择。

1.2 ALK-TKI

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是NSCLC 另一个重要驱动基因，约10.3%的ALK 阳性NSCLC 患者会出现LM。除第一代ALK-TKI 克唑替尼，二代阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼以及三代劳拉替尼均已证明可有效控制颅内转移灶。其中，阿来替尼不是血脑屏障外排蛋白P 糖蛋白的底物，颅内渗透性最高。有研究报道，血脑屏障外排的ALK-TKIs中可检测到克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，而并未监测到阿来替尼[12]。阿来替尼无论用于一线还是二线均具有强大的颅内病灶控制力。一项真实世界研究[13]显示阿来替尼治疗ALK 阳性LM 的颅内ORR 为43%，其中9 例LM 患者颅内DCR 高达100%。ASCEND-7 研究[14]是评估塞瑞替尼治疗脑/脑膜转移ALK 阳性NSCLC 患者的临床研究。LM 队列（n=18）数据显示赛瑞替尼750mg/d 治疗LM 的颅内ORR 和DCR分别为5.6%和66.7%，其中可测量病灶组LM 患者的颅内ORR为12.5%，DCR为62.5%。

目前布加替尼和劳拉替尼治疗LM 多为案例报道。Gaye 等[15]报道，布加替尼三线治疗克唑替尼及塞瑞替尼耐药的NSCLC 脑膜转移患者的PFS 达14 个月以上。Nakashima 等[16]报道，1 例接受过阿来替尼及布加替尼治疗的ALK 阳性肺腺癌患者在病情进展出现LM 后，三线应用劳拉替尼的PFS在8个月以上。劳拉替尼同时也是一种强效的ROS-1 抑制 剂。Facchinetti 报道[17]，1 例ROS-1 阳性肺腺癌患者在恩曲替尼耐药后出现致命性LM，换用劳拉替尼后CNS症状和影像学明显缓解，PFS在9个月以上。

2 免疫治疗

对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成为一线治疗的标准方案。既往研究[18]显示ICIs 对部分脑转移患者有一定疗效，但对LM 患者的疗效尚不明确。一项帕博利珠单抗Ⅱ期单臂临床研究（NCT02886585）[19]纳入20 例不同原发实体瘤LM 患者（前期平均接受≥5线治疗），其中17例乳腺癌、2例肺癌、1例卵巢癌，主要研究终点是3个月总生存率（OS3），最终60%（12/20）患者达到研究终点，3 级及以上irAEs 率为40%（5/20）。另一项纳武力尤单抗加伊匹木单抗治疗不同原发实体瘤LM 的Ⅱ期单臂临床研究（NCT02939300）[20]的主要研究终点同样为3 个月总生存率，最终共有44%（8/18）患者达到主要研究终点；3级及以上免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）率为33%（6/18）。针对帕博利珠单抗治疗不同原发实体瘤LM的Ⅱ期临床研究（NCT03091478）[21]，共纳入13例患者，其中5例NSCLC，总体应答率为38%（5/13），中位PFS和OS分别为2.9个月和4.9个月；2例患者达到完全缓解，既往均未接受过颅脑放疗，其中1例为NSCLC患者，OS达9个月。在后线治疗中ICIs仍可展现出一定的颅内疗效。

目前免疫检查点抑制剂普遍存在免疫治疗效率低的应用瓶颈。NSCLC 对程序性死亡受体（programmed cell death protein，PD-1）/细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）免疫抑制剂的应答率为20%左右，但一旦应答，可获得高质量且持久的疾病缓解。吴一龙教授等[22]回顾性分析了32 例ICIs 治疗NSCLC 脑膜转移的疗效，其中，纳武利尤单抗21 例，帕博利珠单抗9 例，阿替利珠单抗2 例，62.5%患者的神经系统症状得到控制，中位PFS 和OS 分别为2.1 个月和4.0 个月，但其中3例患者PFS达20个月以上。一项前瞻性研究[23]探索了ICIs 治疗NSCLC 脑膜转移患者的疗效。结果显示共19 例患者接受帕博利珠或纳武利尤单抗治疗，中位PFS 2.0 个月，6 个月PFS 率21%；中位OS3.7 个月，6 个月OS 率为36.8%，12 个月OS 率为21.1%。这提示ICIs 治疗可给部分患者带来持续的颅内缓解。寻找到可以用于筛选免疫治疗优势人群的生物标志物至关重要。

3 鞘内注射

鞘内注射化疗药物是常用的LM 局部治疗手段，指南推荐的药物主要包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤。近年来，多项研究[24～26]显示培美曲塞鞘内化疗安全有效，有望成为鞘内化疗的新方案。李醒亚教授等[24]回顾性分析了鞘内注射培美曲塞治疗34 例NSCLC 脑膜转移的疗效和安全性。结果显示，共26 例（76.5%）患者神经系统临床症状显著缓解；14 例患者在接受鞘内注射同时未停止全身治疗，总人群中位OS 为20 个月。一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床研究[25]探索了培美曲塞鞘内注射治疗TKI 耐药的NSCLC 脑膜转移患者。该研究确定了培美曲塞50mg每周2 次为推荐剂量；Ⅱ期研究共26 例患者可评效，颅内应答率为84.6%（22/26），中位OS 为9 个月，最常见的不良反应是骨髓抑制（40%）。另一项剂量爬坡研究[26]则推荐单次培美曲塞最大剂量10mg，每周1～2次。培美曲塞鞘内化疗的适应症和最佳剂量确定仍需更多数据支持。

4 局部放疗

全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）和脊髓病灶局部放疗是目前治疗LM 的主要放疗策略，主要用于缓解神经系统相关症状。WBRT 是否改善LM 预后仍有争议。早在2012年，一项纳入126例NSCLC脑膜转移患者的回顾性研究[27]报道，WBRT 组和无WBRT 组之间的生存期无显著差异（P=0.84）。近年来，Zhou 等[28]回顾性分析了EGFR 突变状态对WBRT 疗效的影响，共纳入80 例接受WBRT 的NSCLC 脑膜转移患者，结果发现EFGR 突变组较EGFR 野生型组的OS 更长（12.6 个月 vs 5.4 个月，P＜0.001）；多因素分析显示WBRT 是EGFR 野生型LM 患者预后良好的独立预测指标之一。但是，EGFR 突变组患者的生存获益是来自靶向治疗还是WBRT 并未明确。针对此，另一项回顾性研究[29]进行了探索并发现，全脑放疗并不能改善EGFR 突变NSCLC 脑膜转移患者的预后。WBRT 在LM治疗中的角色仍需要更多临床数据来确定。

综上，LM 发病率相对低、预后差，已有的研究多为小样本量临床试验，缺乏标准治疗方案。越来越多的新药具备高血脑屏障渗透率，优化这些药物的组合对LM 的治疗至关重要。现有数据提示，NSCLC 驱动基因状态与LM 的发生率、治疗策略及预后密切相关。对于驱动基因阳性的LM 患者，应优先考虑分子靶向治疗。对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗极具应用前景。