肌少症与肿瘤关系的研究进展

时雪雪 张勤

肌少症，又称肌肉衰减症，最早于1989年提出，并在2016年作为独立疾病被纳入国际疾病分类编码，是指和年龄相关的骨骼肌量的丢失加上肌肉力量的损失和（或）体能的下降[1]。肌少症会增加跌倒和骨折的风险，患者日常生活能力受到严重损害。目前研究发现，肿瘤及针对肿瘤进行的手术、化疗等治疗会增加肌少症的患病风险，而肌少症又与肿瘤患者的不良结局有关，如增加手术并发症发生风险、降低治疗耐受性、缩短生存时间等。临床对肌少症的评估和干预有助于为肿瘤患者制定更加合理的诊疗方案，改善预后，减少医疗支出。本文就肌少症与肿瘤的关系研究进展作一综述。

1 肌少症与肿瘤的流行病学关系

肌少症与肿瘤的患病率随着患者年龄的增加而升高。文献报道，肌少症的患病率在0.3%～73%，不同研究中肌少症患病率的差异与所采用的肌少症判定标准和研究人群的不同有关[2]。肿瘤的患病率在60岁以下的人群中低于7%，在60～69岁的老年人中超过10%，而在70岁以上的女性中高达26.7%，男性中高达32.9%[3]。所有类型的肿瘤都可能合并肌少症，肿瘤的类型、分期和肿瘤本身及其治疗对人体营养状态的影响等因素都会影响着肌少症的发生。在一项包括头颈部、乳房、肺、胃肠道、肾脏、血液系统等14个不同原发部位肿瘤的荟萃分析中发现，肌少症的患病率为11%～83%，尤其是在胰腺、肺、膀胱、血液恶性肿瘤及晚期肿瘤中高发[4]。

2 肌少症与肿瘤相关的发病机制

2.1 炎症 肿瘤患者处于全身炎症状态，血液中检测到炎症细胞因子水平升高[5]，而炎症因子与肌少症之间存在关联。炎症介质可改变蛋白质合成与降解相关的代谢途径，影响肌肉蛋白的分解与合成；全身炎症状态下炎症细胞因子IL-6、TNF-α的释放还会抑制卫星细胞的增殖以及干扰患者食欲，参与到肌少症的发生、发展过程中，导致肌肉萎缩[6-7]。针对大肠癌患者的研究表明，机体的炎症指标越高，患肌少症的风险越大[8]。有研究报道，抗炎因子IL-4可通过减轻炎症反应，形成抗炎微环境，促进蛋白质合成以及改善卫星细胞分化成熟障碍，减少肿瘤相关的肌肉流失[9]。

2.2 线粒体的功能障碍 线粒体为细胞提供能量，是骨骼肌的中枢调节器，线粒体动力学的失衡会导致肌肉质量和功能的下降。在肿瘤状态下观察到骨骼肌线粒体动力学紊乱，线粒体功能受损，降低了氧化磷酸化能力并增加了活性氧的产生，这些过程导致肌肉丢失[10]，而线粒体作为活性氧的主要来源及氧化应激的重要靶点，活性氧的增加及氧化应激会进一步促进线粒体的损伤，形成恶性循环进一步加剧肌肉的丢失[11]。此外，化疗药物也会影响骨骼肌线粒体的正常功能[12]。

2.3 卫星细胞的功能障碍 卫星细胞又称骨骼肌干细胞，维持骨骼肌的再生。肿瘤环境下卫星细胞无法有效分化完成再生过程，肌肉再生能力下降，引起肿瘤相关的肌肉丢失。在肿瘤小鼠模型及肿瘤患者的肌肉中发现，NF-κΒ信号异常导致卫星细胞增殖的正调节因子——配对盒转录因子7（paired box transcription factor 7,Pax7）破坏，影响肌细胞分化[13]。Wnt信号传导是肌肉再生最重要的信号通路之一，对成肌细胞融合至关重要，研究报道体外添加Wnt7a重组蛋白可改善肿瘤患者肌肉中卫星细胞分化障碍，减少肿瘤相关的肌肉丢失[14]。

2.4 蛋白质合成与分解 蛋白质合成和分解的动态平衡由多种信号通路控制，当肌肉蛋白质分解速率大于合成速率时，发生负平衡，导致肌肉丢失。在肿瘤患者中发现肌肉蛋白质合成受抑制以及分解增强，处于负氮平衡状态[15]。肿瘤状态下，骨骼肌细胞内蛋白质分解系统处于激活状态，与泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）、自噬-溶酶体系统和钙蛋白酶密切相关。在肿瘤动物模型和肿瘤患者的肌肉中均发现UPS的肌肉特异性E3泛素连接酶表达增加，促进蛋白质的分解，介导肿瘤相关的肌肉丢失[16]。肿瘤状态下自噬系统被过度激活，蛋白质分解增加，进而造成肌肉丢失[17]，研究发现通过激活AktmTORC1信号来减少自噬，阻止蛋白质的降解，可以逆转肿瘤相关的肌肉萎缩[18]。在肿瘤小鼠模型中也发现钙蛋白酶的激活可以促进肿瘤相关的肌肉丢失，并且发现抑制钙蛋白酶系统的活性可以减少肿瘤相关的肌肉丢失，在肿瘤患者中也发现肌肉钙蛋白酶表达的增加[19]。

2.5 肌肉生长抑素 肌肉生长抑素是肌肉生长的负向调节剂，对肌肉的影响很大程度上与其对肌肉蛋白质合成和降解的作用有关，也可以阻止卫星细胞表达骨骼肌特异性转录因子——生肌决定因子（myogenic determining factor,MyoD），影响肌肉再生[20]。在动物模型中发现肿瘤动物肌肉生长抑素的水平比健康动物更高，而阻断肌肉生长抑素表达可以减轻肿瘤相关的肌肉丢失[21]。在胃癌患者的肌肉中亦发现肌肉生长抑素水平的表达较非肿瘤患者增加了6倍[22]，此外，对前列腺癌患者使用肌肉生长抑素抑制剂治疗可增加肌肉质量，改善肌肉力量[23]。

3 肿瘤治疗与肌少症

3.1 肿瘤的手术治疗与肌少症 肌少症与肿瘤患者手术治疗具有更多的术后并发症、更高的术后复发率、更短的术后生存时间、更差的生活质量、更高的病死率以及更差的总体生存结果有关。

一项对食管癌切除术患者的回顾性研究发现，在年龄超过65岁的老年组中，肌少症是发生吻合口漏的危险因素，是患者预后不良的因素[24]。对食管癌的前瞻性研究亦发现，肌少症组术后并发症明显高于非肌少症组，平均住院时间更长；肌少症患者在出院90 d内非计划再入院率明显高于非肌少症患者，肌少症可作为出院90 d内计划外再入院的独立预测因子；在调整年龄、性别和病理后，肌少症是总生存期的重要预测因素[25]。针对食管及食管胃结合部肿瘤的荟萃分析也表明，术前肌少症与肺炎及总体并发症的发生风险显著相关，骨骼肌的丢失可作为肿瘤患者较差的总生存和无复发生存的预测指标[26]。

3.2 肿瘤的化疗与肌少症 患有肌少症的肿瘤患者更容易出现化疗毒性，对化疗的反应降低，生存率下降，生活质量受损以及预后不良。一项对消化系统肿瘤患者的前瞻性研究表明，肿瘤患者在化疗过程中骨骼肌丢失明显，骨骼肌丢失水平高预示着生存率的降低[27]。Hilmi等[4]报道，肌少症患者化疗后表现出较高的化疗毒性，并强调了身体成分评估在抗肿瘤治疗中的作用。对接受化疗的晚期胰腺癌患者的研究表明，化疗期间前3个月内骨骼肌的丢失（骨骼肌质量指数下降≥10%）对晚期胰腺癌患者预后有不利的影响，而基线肌少症、体重减轻和BMI不会影响预后，这可能表明在化疗期间肌肉的流失比化疗前就存在肌少症对患者的预后影响更大[28]。而另一项接受化疗的胰腺癌研究表明，在化疗早期，骨骼肌的丢失就与患者生存率降低密切相关，影响患者的的总体生存情况[29]。

3.3 肿瘤的放疗与肌少症 在接受根治性放疗的食管癌患者中，放疗前存在肌少症与放疗后较短的生存期显著相关，肌少症可作为患者预后的预测指标[30]。接受放疗的头颈部肿瘤的研究也表明，低骨骼肌质量的患者预后更差[31]，肌少症患者预后差的原因和容易出现放疗毒性，耐受性差，容易发生治疗中断有关。

3.4 肿瘤的免疫治疗及靶向治疗与肌少症 在实体肿瘤患者中发现，肌少症与免疫疗效之间存在负相关，肌少症可以预测免疫治疗的反应，可作为患者总体生存的预测指标[32]。接受乐伐替尼治疗肝癌的回顾性研究表明，肌少症患者的总体生存期和无进展生存期更短，肌少症为总体生存时间的独立危险因素[33]。由于对肌肉丢失在免疫治疗和靶向治疗的研究大部分都是回顾性研究，且样本量小，有必要进行更大样本量的前瞻性研究。

4 治疗

4.1 营养干预 营养干预是改善肿瘤患者营养状态，减少肌肉丢失的重要手段。一项对胃癌术后患者的临床研究表明，口服营养补充剂干预组与仅接受饮食建议对照组在3个月后相比，两组在骨骼肌指数上有显著差异，干预组患者接受术后化疗的耐受性较对照组好，乏力、食欲不振等主观感受也明显降低[34]，此项研究团队在针对结直肠癌患者的研究也表明营养干预可以减少患者骨骼肌的丢失，降低肌少症的发生率，并改善化疗耐受性[35]。对肺癌患者的研究表明，营养干预，如口服营养补充剂、提供饮食咨询等可以在一定程度上对肌肉质量和肌肉力量产生积极影响[36]。营养干预作为一种方便、可行的干预措施，患者依从性较好，是肿瘤肌少症患者治疗的重要方法之一。

4.2 运动干预 运动在提高骨骼肌质量和力量方面的益处是令人信服的，而且这方面的证据也在不断增加[1]。在肿瘤小鼠模型中发现，运动组小鼠与对照组相比，肌抑素水平下降，肌肉质量增加，前肢握力增加[37]。在肿瘤患者中也发现运动可改善患者的肌肉力量，提高生活质量。一项研究发现进行12周体育锻炼的乳腺癌患者与对照组相比，腿部力量有显著增加[38]。对子宫内膜癌患者的研究也表明，家庭抗阻锻炼10周后患者的肌肉质量、肌肉力量均有明显改善[39]。随着技术的发展，运动干预的方式也逐渐丰富多样。有研究报道，将虚拟现实技术应用到肿瘤患者的运动管理中优于抗阻训练，可更加有效地帮助患者改善身体机能和生活质量[40]。此外，神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation,NMES）诱导肌肉收缩可以增加肌肉的质量，肿瘤患者的肌肉力量与运动功能得到明显的改善，并且与传统运动方式相比，NMES的依从性更好，完成度更高[41-42]。对于活动受限、不能进行传统运动训练的肿瘤患者，NMES是一种有实用意义的替代方案，不过仍需要更多的临床研究来论证NMES在肿瘤肌少症中的治疗作用。

4.3 药物 目前尚无药物批准用于治疗肿瘤肌少症，相关药物仍处于试验阶段。在肿瘤患者中，一项口服生长激素受体激动剂Anamorelin的临床试验研究表明，与安慰剂组相比，Anamorelin组患者瘦体重明显增加，遗憾的是，研究显示Anamorelin未能明显提升肿瘤患者的握力[43]。Enobosarm是一种非甾体选择性雄激素受体调节剂，在肿瘤患者中发现，服用Enobosarm在113 d后瘦体重有明显增加（服用剂量1 mg/d组增加中位数为1.5 kg，P＜0.05；3 mg/d组为1 kg，P＜0.05），而服用安慰剂组瘦体重改变无统计学意义（中位数为0.02 kg，P＞0.05），并且服用Enobosarm不同剂量的两组患者爬楼梯所需时间均缩短，爬楼梯能力都得到显著提高[44]。目前关于Enobosarm对改善肿瘤患者肌肉丢失的进一步Ⅲ期研究已完成，但研究结果还未发表[45]。

5 小结与展望

肿瘤与肌少症关系密切，肌少症影响肿瘤各种治疗的疗效，将肌少症纳入肿瘤患者治疗前临床评估具有一定意义，可为临床医生提供重要信息。目前，许多研究的异质性和证据性不足，需要更多的工作来解决这些重要问题，包括建立统一的判定标准，制定治疗风险评估的方法，针对高危人群进行干预及处理等。