肝癌合并肠梗阻患者疼痛治疗的药学监护

孟 萌，任夏洋（.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科，北京 0002；2.河北医科大学第四医院药学部，河北 石家庄 0500）

世界卫生组织（world health organization，WHO）认为癌痛是一种疾病，而不单纯是一种临床症状。随着病情进展，30% ～ 40%的早期肿瘤患者和70% ～80%的晚期肿瘤患者会出现癌痛[1]，而疼痛也是恶性肠梗阻患者常见的伴随症状之一。疼痛控制不佳往往会严重影响患者的生活质量[2]，目前癌痛或恶性肠梗阻疼痛的控制仍主要依赖药物镇痛。本文对1例肝癌合并肠梗阻患者的疼痛治疗进行分析总结，以期为临床药师参与规范化疼痛治疗从而保障患者用药安全提供参考。

1 病例概况

患者，男性，47岁，身高167 cm，体重55 kg。2019年7月31日确诊低分化肝细胞癌，术后2个月复发，行经皮穿刺肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。近一周，患者出现腹痛，较剧烈，NRS 7分，伴肛门排气排便减少；期间呕吐一次，为深绿色胃内容物，量较大，呕吐后腹痛腹胀稍有缓解。于2019年12月9日就诊于我院急诊科，查腹部平片提示：考虑梗阻可能。为进一步治疗，转入我院综合科。

入院查体：T 36.5 ℃，HR 86次·min-1，R 19次·min-1，BP 126/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神清精神差，消瘦，皮肤巩膜无明显黄染，上腹部可见陈旧性手术瘢痕，上腹部及脐周轻压痛，无反跳痛，无肌紧张，肠浊音界存在，肠鸣音3次·min-1。辅助检查：血常规、凝血功能未见异常；血生化全项示 Na+133.3 mmol·L-1，Cl–93.3 mmol·L-1，TBil 22.1 μmol·L-1，DBil 8.6 μmol·L-1，IBil 13.5 μmol·L-1，其余正常。既往史：乙肝大三阳7年余，规律口服恩替卡韦分散片（5 mg，qd）。否认外伤及输血史，否认食物、药物过敏史。入院诊断：肝恶性肿瘤（术后）、恶性肿瘤介入治疗（TACE）、腹腔、腹膜后淋巴结多发转移、慢性乙型病毒性肝炎、肠梗阻、重度疼痛。

2 主要治疗经过

患者入院首日（2019年12月9日）予禁食水、胃肠减压、灌肠通便、抑酸、抑制消化液分泌及肠外营养等支持治疗，并应用急诊开具的芬太尼透皮贴剂（4.2 mg，q 72 h）止痛治疗，NRS 4分。12月10日清晨，患者诉眩晕难忍，无法正常行走。药师分析患者眩晕为芬太尼透皮贴剂不良反应所致，遂建议医师将其调整为2.1 mg，q 72 h，并给予短效阿片类药物进行剂量滴定。医师采纳，调整止痛方案为：芬太尼透皮贴剂（2.1 mg，q 72 h），硫酸吗啡栓（10 mg，q 4 h，纳肛）。12月12日 – 17日，患者NRS 2 ～ 3分，夜间睡眠改善。12月18日 – 19日患者腹部阵发性胀痛加重，NRS 6分，每日出现爆发痛1 ～ 2次，表现为钝痛，腰背部最为显著，NRS 8分，给予盐酸吗啡注射液（10 mg，st，ih）解救治疗，后评估NRS 2分。次日，将芬太尼透皮贴剂调整为4.2 mg，q 72 h。复查腹部平片，分析疼痛加重原因为梗阻后肠痉挛，加用解痉药物盐酸消旋山莨菪碱注射液（10 mg，st，im）。12月21日 – 23日患者疼痛部位和性质改变为腹部胀痛、腰部钝痛，NRS 4 ～ 5分，并于每日傍晚至夜间无明显诱因出现1 ～2次爆发痛，爆发痛时解救方法同前。请疼痛科会诊后，于12月24日增加芬太尼透皮贴剂量至8.4 mg，q 72 h，并停用硫酸吗啡栓，按照背景剂量计算爆发痛处理剂量。12月25日 – 27日，患者疼痛程度较前减轻，NRS 3 ～ 4分；夜间偶有1 ～ 2次爆发痛，NRS 8分，予盐酸吗啡注射液（10 mg，st，ih）后可入睡。期间，为控制患者原患疾病，分别于12月23日、12月26日给予纳武利尤单抗注射液（140 mg，q 21 d，ivgtt）免疫治疗、甲磺酸仑伐替尼胶囊（8 mg，qd）靶向治疗。12月28日 – 30日患者每日出现爆发痛3次，遂于次日再次调整止痛方案为芬太尼透皮贴剂（12.6 mg，q 72 h）。2020年1月1日 – 1月8日，患者疼痛表现为腰部钝痛，NRS 2 ～ 3分，无爆发痛，夜间睡眠有所改善。患者疼痛控制较好，予以出院。

3 临床药学监护

3.1 镇痛药物的选择

入院当日，临床药师根据简明疼痛评估量表对患者进行疼痛评估：患者在过去的24 h NRS最高为8分，最低为4分，平均为5分；疼痛主要表现为腹部胀痛，热敷或排气后可缓解；患者体型消瘦，为卧床状态，较少下地活动；疼痛影响夜间睡眠。根据药学问诊结果，考虑患者最初疼痛原因为肿瘤压迫致小肠梗阻，但因急诊无法按需给予患者盐酸吗啡注射液等静脉止痛药物，遂予芬太尼透皮贴剂（4.2 mg，q 72 h）治疗。

肠梗阻患者多伴有内脏痛，阿片类药物可直接缓解与肠梗阻有关的疼痛，也能减轻肠梗阻造成的肠绞痛[3]。患者入院时为“阿片未耐受”的重度疼痛[4]，按WHO三阶梯镇痛原则，应首选口服强阿片类药物。但患者合并恶性肠梗阻，伴有呕吐症状，且处于禁食水状态。此时，可采取经皮吸收的贴剂、持续静脉泵入、直肠给药、口腔黏膜等非口服给药途径[5]。多项研究[6-8]表明，对未使用过强阿片类药物的癌痛患者，初始治疗选择低剂量芬太尼透皮贴剂是一种安全、有效的镇痛方法。其次，患者入院生化检查示胆红素轻度升高，考虑为肿瘤伴基础肝病所致。肝病因子可抑制CYP3A4等代谢酶的活性，导致经肝脏代谢的药物毒性增加[9]。吗啡、羟考酮和芬太尼等强阿片类药物均通过肝脏代谢，但仅有芬太尼的代谢产物去甲芬太尼无药理活性，肝功能不全时对其药动学影响小[10]。因此，对于肝功能不全患者，芬太尼透皮贴剂通常相对安全，长期应用需密切监测不良反应。故给予本例患者芬太尼透皮贴剂作为治疗肝癌伴肠梗阻疼痛的首选阿片类药物。

3.2 给药剂量调整

芬太尼是一种高选择性结合阿片μ受体的强阿片类镇痛药，其镇痛强度约为吗啡的75 ～ 100倍[11]。芬太尼透皮贴剂说明书指出，对未使用过阿片类药物的患者，建议从低剂量（12.5 μg·h-1）作为基础背景开始给药。此外，患者入院应用芬太尼透皮贴剂的第2天出现中度眩晕，临床药师分析患者前一日治疗药物，考虑很可能为芬太尼透皮贴剂所致。该药常见的不良反应为恶心、呕吐、头晕等，多发生在用药初期，随用药时间的延长机体逐渐耐受，但中重度眩晕时应酌情降低给药量[12]。因此，该患者疼痛初始治疗予以芬太尼透皮贴剂4.2 mg，q 72 h发生不良反应的风险较高，遂建议将其用量调整为2.1 mg，q 72 h。

3.3 镇痛方案调整及爆发痛的处理

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《成人癌痛指南（2020版）》[4]指出，对于慢性持续性疼痛，当短效阿片类药物用药次数≥3 次·d-1时，建议将前24 h用药换算成缓释或长效制剂作为背景给药。该患者连续6 d应用硫酸吗啡栓（10 mg，q 4 h，纳肛），应尽早转为芬太尼透皮贴剂。患者按需给予硫酸吗啡栓共计60 mg，出现爆发痛2次，予盐酸吗啡注射液（10 mg，ih）解救。国外研究[13-15]表明，同等剂量的吗啡经口服和直肠给药的相对效能比是1∶1。因此，根据阿片药物替换原则，将该患者前24 h所用吗啡药物剂量换算为口服吗啡剂量为120 mg，转换为芬太尼透皮贴剂即为4.2 ～ 8.4 mg，q 72 h。结合该药说明书中调整幅度（12 μg·h-1或25 μg·h-1）及患者初始治疗时的不良反应，临床药师会诊建议将短效阿片类药物转换为芬太尼透皮贴剂（4.2 mg，q 72 h）。此外，患者疼痛治疗初期每日出现爆发痛1 ～ 2次，目前国内治疗癌性爆发痛时常选择即释吗啡，初始剂量为每日背景剂量的10% ～ 20%[16]。该患者出现爆发痛时应给予盐酸吗啡注射液3 ～ 6 mg，实际用量为10 mg，剂量过高，不利于后续个体化调整给药方案。医师采纳建议，后期出现爆发痛时按照背景剂量予以处理。

3.4 药学服务

患者治疗过程中临床药师对其进行用药教育，告知患者芬太尼透皮贴剂半贴与整贴的使用方法以及可能出现的不良反应，提醒患者对嗜睡、谵妄、呼吸困难等症状应高度重视，并及时告知医师，必要时可将贴剂撕掉。患者频发爆发痛，家属咨询药师疼痛控制不佳的原因，药师为患者家属提供咨询服务，考虑除疾病因素，可能有以下两方面原因：①耐受：患者持续接受阿片类药物疼痛治疗10余天，可认为是“阿片耐受”。耐受程度取决于所用的药物、使用的频率和剂量[17]。患者长期反复应用硫酸吗啡栓和芬太尼透皮贴剂，药物在体内的分布或代谢可能发生改变，致使药物血液浓度下降；反复用药还可能导致机体系统发生了适应性变化，使其对药物浓度的反应下降，最终引起耐受。因此，当发生耐受使药物失去了原有的有效性时，需增加剂量来达到原来的治疗效果。②芬太尼与仑伐替尼药物相互作用：患者为肝癌术后复发，伴多发转移，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南推荐，于本次住院期间行纳武利尤单抗联合仑伐替尼治疗。患者于12月26日开始服用仑伐替尼，2 d后再次出现疼痛控制不佳。仑伐替尼说明书及相关文献提示，该药可能为CYP3A4或P-gp诱导剂[18]。芬太尼与仑伐替尼合用时，可能导致前者血药浓度降低[12]。然而，仑伐替尼与CYP3A4诱导剂利福平、CYP3A4抑制剂酮康唑或CYP3A4底物咪达唑仑同时使用时，均未获得临床有意义的结果[19-22]。结合该患者疼痛治疗经过，仑伐替尼与芬太尼透皮贴剂之间有无相互作用有待进一步研究。

4 讨论

规范化的癌痛治疗应遵循WHO三阶梯镇痛原则，而癌痛评估和初始治疗则是重要环节。对于阿片未耐受的中重度癌痛患者，推荐首选口服阿片类药物，特殊情况下可以选择其他给药途径。疼痛稳定后应及时调整为长效阿片类药物维持治疗，避免或减少阿片类药物滥用的风险。在癌痛治疗过程中，临床药师除了要掌握疼痛评估、协助医师进行疼痛滴定和剂量调整，更要发挥人文关怀，对患者进行癌痛用药教育及不良反应监护，并根据患者情况和病情变化制定个体化药学监护计划，保障患者用药安全有效。