1例抗甲状腺药物致妊娠合并甲亢患者关节炎综合征的案例分析

张倩影，靳玉倩，李慧颖，刘 坤，王洪民（.华北理工大学附属医院药学部，河北 唐山 06000；.华北理工大学附属医院内分泌科，河北 唐山 06000；.丰润区人民医院药剂科，河北 唐山 06000；.唐山市妇幼保健院药剂科，河北 唐山 06000）

1 临床资料

患者，女性，25岁，2021年5月24日患者自觉脖子肿大，心悸，食欲亢进，情绪波动，于外院就诊。6月11日于外院行相关检查，考虑甲亢可能性大，诊断为Graves病、甲状腺功能亢进，建议于孕10周开始服用丙硫氧嘧啶片。6月24日（孕10周）患者开始服用丙硫氧嘧啶片（厂家：上海朝晖药业有限公司，规格：50 mg，批号：2011N23，50 mg，tid），7 d后出现双膝关节、左腕关节、左小臂疼痛，关节处疼痛在行动时尤为严重，活动轻微受限。无红肿，NRS评分5分。立即停用丙硫氧嘧啶，停药1周后自述疼痛症状缓解，NRS评分2分。7月7日（孕12周）因甲亢控制不佳，换用甲巯咪唑片（厂家：默克制药，规格：10 mg，批号：610000019，10 mg，qd），4 d后再次出现双膝关节疼痛，症状同前，NRS评分5分。立即停用甲巯咪唑，停药3 d后自述疼痛症状减轻，NRS评分2分。疼痛症状消失后，患者7月18日 – 7月27日先后于北大人民医院骨科，北京协和医院骨科、内分泌科、风湿免疫科就诊，以排除关节相关疾病，并寻求药物不耐受的情况下妊娠合并甲亢的进一步治疗。甲功七项示：TSH ＜ 0.008 mIU·L-1，FT489.87 pmol·L-1，T311.69 nmol·L-1，T4＞ 384.00 nmol·L-1，FT3＞ 30.00 pmol·L-1，A-TPO 495 IU·mL-1，A-Tg 74 IU·mL-1；系统性血管炎相关自身抗体谱（4项）、抗核抗体谱均为阴性；类风湿因子、红细胞沉降率、C反应蛋白、补体2项、免疫球蛋白3项、抗链球菌溶血素O未见异常；血钙2.23 mmol·L-1。查体示双膝关节活动可。浮髌试验（+/–），研磨试验（–）。诊断为甲状腺功能亢进、妊娠状态，内分泌科予以加用盐酸拉贝洛尔片（100 mg，bid）；骨科及风湿免疫科无进一步处理意见，建议随诊。8月7日患者为行进一步治疗来我院产科、内分泌药学联合门诊就诊。

患者平素体健。否认肝炎、结核等传染病史，否认家族遗传病史，无手术、外伤及输血史，否认药物、食物过敏史。怀孕前吸烟史2年，平均每日3支。查体：BP 117/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 121次·min-1，律齐，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧。手颤（+）；双眼突出（–）。目前膝关节、腕关节未诉疼痛。患者因怀孕初期无法实施手术和放射性碘治疗，服用抗甲状腺药物后出现腕关节、膝关节、小臂疼痛，甲亢控制差，完善相关检查后于8月10日行引产手术，9月10日行放射性碘治疗。出院后口服普萘洛尔片（30 mg，tid，睡前20 mg）。1个月后随访，甲亢预后良好。

2 讨论

2.1 关联性评价

该患者因甲亢于孕10周服用丙硫氧嘧啶，7 d后出现膝关节、腕关节、小臂疼痛，停药后症状缓解。孕12周换用甲巯咪唑，4 d后再次出现类似症状，停药后症状缓解。患者既往体健，用药前无关节疾病、风湿免疫系统疾病，目前也尚无甲亢导致患者出现多关节疼痛的临床报道，发生不良反应期间未使用其他药品，基本能够排除患者自身疾病及并用药品的影响。既往有文献[1-4]报道丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑可导致多关节疼痛，即关节炎综合征。根据Naranjo评估量表法评判，该患者出现膝关节、腕关节、小臂疼痛等关节炎综合征症状很可能由抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）所致。

2.2 ATD致关节炎综合征的临床表现及机制

ATD主要包括丙硫氧嘧啶及甲巯咪唑，两者治疗甲亢疗效明确，临床上常见的不良反应包括胃肠道反应、白细胞减少、粒细胞缺乏症、中毒性肝病等[5]。关节炎综合征是ATD一种少见的不良反应[6-7]。有研究[8]报道了在10 000例应用ATD治疗的甲亢患者，其中2774例应用丙硫氧嘧啶治疗，严重不良反应发生率为2.2%；1933例应用甲巯咪唑治疗，严重不良反应发生率为1.45%。Shabtai等[3]报道500例应用丙硫氧嘧啶治疗的患者中，关节疾病的发生率为1.6%。Takaya等[4]研究指出ATD所致关节炎综合征的发生率为1% ～ 2%。

ATD所致关节炎综合征的临床表现常发生在治疗最初的2个月内，表现为阵发性、游走性多关节疼痛，可累及大小关节，常不伴关节肿胀，可同时出现发热、皮疹，停药后症状多可缓解。该综合征在女性中更为多见，可发生在任何年龄段[5-6]。Gruber等[7]曾报道1例40岁女性患者，持续应用甲巯咪唑7年，关节损伤一直按照类风湿性关节炎治疗，未见好转，停药数周后关节炎所有症状和体征消失。这是目前报道甲巯咪唑所致关节炎综合征持续时间最长的病例，提示即使连续用药时间较长，停药后症状仍可逆转。

ATD引起关节损伤的机制尚不明确。有学者认为，可能与丙硫氧嘧啶中的嘧啶基引起DNA结构改变，甲巯咪唑中的巯基作为半抗原激活了机体的自身免疫反应有关[8]。也有研究认为，甲巯咪唑干扰了谷胱甘肽的代谢和炎症细胞因子的释放，通过半抗原的产生引起免疫系统异常[6,9]。另一种观点认为，ATD抑制甲状腺激素的合成，导致甲状腺激素下降过快。肌肉中甲状腺激素的快速下降会导致肌酸激酶过度流动，从而引起关节或肌肉疼痛或痉挛[10]。ATD所致关节炎综合征的发生常与药物剂量有关，通常大剂量ATD更易引起关节炎综合征。但也有小剂量ATD引起该病的报道[11]，本报道中的患者使用小剂量ATD（丙硫氧嘧啶150 mg·d-1，甲巯咪唑10 mg·d-1）仍引起关节炎综合征。丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑之间存在交叉过敏反应，使用其中一种发生关节炎综合征后，换用另外一种再次发生关节炎综合征的概率达50%。

2.3 ATD致关节炎综合征的治疗

轻症患者停药后，关节疼痛症状即可消失。疼痛明显或停药后疼痛缓解不明显的患者，可应用非甾体抗炎药缓解症状，对于使用非甾体抗炎药无效或效果差的患者，可使用激素治疗[12]。非甾体抗炎药从关节炎发生时即可使用，症状消失后停用。症状严重者加用口服糖皮质激素，如泼尼松20 ～ 30 mg·d-1，约1周后逐渐减量至停用。

该患者来我院就诊时已处于妊娠中期（16+2周），FDA警示怀孕期间谨慎使用止痛药，临床上应用的大部分非甾体抗炎药、糖皮质激素的妊娠分级为C/D，口服和外用剂型的布洛芬，在妊娠早期分级为B。本例患者停用ATD后症状即有好转，因担心药物致胎儿畸形，未使用非甾体抗炎药及糖皮质激素治疗。目前，国内外甲亢的治疗方式主要包括药物治疗、放射性碘治疗及甲状腺切除术[13]。该患者合并妊娠，禁用放射性碘治疗。2016版美国甲状腺协会《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》、我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南（第2版）》[13-14]等建议，对于不能耐受药物治疗的妊娠期甲亢患者，可在孕中期时行甲状腺切除术，但术前应将甲状腺激素水平控制在正常范围，且妊娠患者实施甲状腺切除术后并发症风险要高于普通患者。本例患者权衡利弊后，选择行引产手术后再行甲亢治疗。

综上，建议临床掌握ATD所致关节炎综合征的特点以及临床表现等，在发生关节炎综合征后及时根据症状严重程度采取对应药物治疗，对于妊娠合并甲亢的患者，应熟知其面临的治疗风险，在治疗中权衡利弊，确保患者得到安全有效的救治。