1例食管癌伴癌痛患者合并躯体化的药学监护

徐思露，李 婕，朱家丽，吴 楠，黄凌莉（.江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所/南京医科大学附属肿瘤医院药学部，江苏 南京 0009；江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所/南京医科大学附属肿瘤医院镇痛科，江苏 南京 0009）

癌痛是肿瘤患者最常见的症状之一，在不同类型肿瘤中，30% ～ 50%患者经历过中至重度癌痛，75% ～90%晚期肿瘤患者的癌痛影响日常生活[1-3]。世界卫生组织（world health organization，WHO）的三阶梯止痛治疗可有效控制癌痛[4]，但实际约50%的患者仍未达到满意的癌痛控制目标[5]，癌痛治疗需要多方面、多学科的共同努力。本文通过报道1例食管癌放化疗后伴癌痛合并躯体化患者的临床治疗过程，旨为临床药师参与肿瘤患者的镇痛治疗过程并实施药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男性，52岁，身高173 cm，体重62 kg，体表面积1.77 m2，KPS 80分。患者2018年8月因无诱因出现进食梗阻感行胸部CT提示食管中下段管壁增厚伴狭窄，考虑食管癌可能，纵膈内淋巴结转移。2018年10月10日行胃镜示：距门齿30 ～ 42 cm见不规则新生物，病理提示：（食管距门齿20 cm和31 cm处）鳞状细胞癌（中分化）。2018年11月1日开始于外院行雷替曲塞（4 mg，q 21 d，ivgtt，d1）联合伊立替康（200 mg，q 21 d，ivgtt，d1）化疗3周期，后口服阿帕替尼（500 mg，qd）联合替吉奥（60 mg，bid，d1 – d14）治疗。2018年12月17日开始行食管中下段放疗，2019年3月5日行多西他赛（60 mg，qd，ivgtt，d1，d8）联合顺铂（30 mg，qd，ivgtt，d1 – d4）化疗2周期。近半年患者反复出现前胸部及颈部疼痛伴颈部进食梗阻感，目前口服盐酸羟考酮缓释片（160 mg，q 12 h）联合芬太尼透皮贴剂（2.5 mg，q 72 h）止痛，疼痛缓解不明显，NRS 7分，饮水、进食可加剧疼痛感，爆发痛每日4 ～ 5次。既往高血压病史8年余，平素规律口服硝苯地平缓释片（20 mg，qd），血压控制可。本次因“食管鳞癌伴颈部及前胸部疼痛半年”于2019年5月7日收治入院。

入院查体：T 36.3 ℃，P 72次·min-1，R 16次·min-1，BP 117/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清，言语流利，对答切题。浅表淋巴结未扪及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。HR 72次·min-1，律齐，无杂音。腹平软，无压痛。双下肢无浮肿。辅助检查：血常规、血生化未见明显异常。颈胸腹部增强CT：食管胸中下段管壁肿胀，纵膈及双侧气管食管沟小淋巴结。入院诊断：食管鳞状细胞癌伴纵膈淋巴结转移综合治疗后、癌痛综合征、高血压2级（中危）。

2 主要治疗经过

患者入院后予盐酸羟考酮缓释片（160 mg，q 12 h）联合盐酸吗啡注射液静脉自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）进行阿片类药物剂量滴定，5月8日根据吗啡PCIA 24 h用量进行换算，患者过去24 h使用吗啡注射液320 mg，转换为盐酸羟考酮缓释片用量为480 mg·24 h-1[6]，鉴于患者未出现针尖样瞳孔、呼吸抑制、嗜睡等阿片类药物过量症状，结合患者病情，医师将盐酸羟考酮缓释片加量至360 mg，q 12 h，患者诉胸部疼痛较前缓解，NRS 4分，但每日仍有4 ～ 5次爆发痛，以进食及进食后颈部疼痛为主。5月15日患者行胃镜检查示：食管距门齿约30 cm处见黏膜片状糜烂坏死，前壁见新鲜血痂，管腔轻度狭窄，镜身通过困难。结合患者入院CT及胃镜结果，考虑患者前胸部疼痛与食管中下段管壁肿胀合并出血有关，颈部疼痛原因尚不明确。5月20日行胃管置入术，指导患者经鼻饲管注入水及食物。由于盐酸羟考酮缓释片不能碾碎经鼻饲管注入，且需避免液体、药物服用时刺激食管中段损害部位，临床药师建议更换镇痛药物。根据盐酸羟考酮缓释片与芬太尼透皮贴剂换算比例[6]，盐酸羟考酮缓释片（360 mg，q 12 h）与芬太尼透皮贴剂100.8 mg，q 72 h等效，药师考虑患者在使用盐酸羟考酮缓释片治疗后出现严重便秘的不良反应及阿片类药物之间的不完全交叉耐药性，建议转换阿片类药物时减量25%应用，同时可联合枸橼酸芬太尼注射液PCIA予以处理爆发痛并剂量滴定，医师采纳建议，予患者芬太尼透皮贴剂75.6 mg，q 72 h联合芬太尼PCIA止痛。

患者应用芬太尼透皮贴剂后多次出现剂量末期疼痛，应用第3天频繁出现爆发痛，且多次加量后（最大剂量100.8 mg，q 72 h）疼痛仍不能缓解，药师建议缩短其给药间隔为48 h以缓解患者的剂量末期疼痛，医师采纳建议。镇痛方案调整后患者疼痛较前好转，未出现剂量末期疼痛，前胸部疼痛较入院前明显减轻，NRS 3分，但进食及进食后颈部疼痛仍未缓解。因患者失眠严重、思想悲观、易激惹，药师考虑患者可能存在心理障碍，遂对患者进行广泛性焦虑障碍量表（generalized anxiety disorder 7-item scale，GAD-7）及抑郁症筛查量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）测评，GAD-7与PHQ-9评分分别为2分和3分，提示没有焦虑症及抑郁症。但经过临床药师与医师充分探讨，考虑患者目前病灶范围不足以导致其颈部疼痛症状，且患者情绪障碍明显，遂请心理精神科会诊，诊断为“焦虑抑郁状态伴躯体化症状”。遂予患者氟哌噻吨美利曲辛片（1片，bid）联合小剂量奥氮平片（2.5 mg，qn）治疗，后患者诉睡眠明显改善，精神状态较前明显好转，颈部疼痛较前缓解，出院时NRS 1分，未再出现爆发痛。

3 临床药学监护

3.1 阿片类药物转换

根据WHO癌痛一般指导原则[7]，由于使用方便、便于调整剂量，癌痛治疗应首选口服给药。但对于不能口服、依从性差、消化道不良反应严重、肝肾功能不全等患者，可考虑换用芬太尼透皮贴剂进行止痛治疗[8]。阿片类药物之间的剂量转换，应根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]推荐的转换比例，结合患者具体情况进行个体化给药。NCCN指南指出如果进行阿片类药物转换时患者阿片耐受且疼痛得到有效控制，由于阿片类药物之间的不完全性交叉耐药，建议将剂量降低25% ～50%；如果转换前疼痛控制欠佳，则可以从等效镇痛剂量的100%或125%开始治疗[6]。转换过程要对患者进行密切监测并且在转换开始的24 h进行剂量滴定，及时处理不良反应并谨防镇痛不足情况发生。

3.2 剂量末期疼痛的处理

剂量末期疼痛为规律使用镇痛药物时，在使用下一剂镇痛药物之前，过早出现的疼痛。文献[9]报道48.3%的癌痛患者体验过剂量末期疼痛，其中36.8%的患者有过提前使用下一剂镇痛药物的经历。NCCN成人癌痛指南[6]提示，对于剂量末期疼痛，可通过增加阿片类药物剂量或缩短给药频率得到缓解，芬太尼透皮贴剂给药间隔通常为72 h，但存在剂量末期疼痛的患者，可能需要每48 h给药一次。若患者在应用芬太尼透皮贴剂72 h后NRS评分大于3分，或者突发性疼痛大于3次·d-1，应优先考虑增加剂量，如不能解决再考虑缩短给药间隔。骨架扩散型芬太尼透皮贴剂粘附性非常好，多数患者均在72 h后换贴，仅有少部分患者需在48 h后换贴，但不建议换贴时间少于48 h。

3.3 药学服务

患者入院后药师协助医师对其进行癌痛评估，详细询问病史及既往用药史，评价其初始癌痛治疗方案。癌痛评估是合理且有效进行镇痛治疗的前提，评估过程应准确全面，并遵循“常规、量化、全面、动态”原则[10]。该患者2018年11月开始出现颈部及前胸部间歇性疼痛，进食时明显加重，入院时NRS 7分，爆发痛4 ～ 5次·d-1，应用盐酸羟考酮缓释片联合芬太尼透皮贴剂止痛，两者均为强阿片类缓释制剂，联用缺乏循证医学证据，也增加了不良反应发生风险。临床药师评估该患者初始癌痛治疗方案不规范并反馈至临床，医师采纳建议，停用芬太尼透皮贴剂，辅以吗啡PCIA进行剂量滴定并处理爆发痛。

患者住院期间药师实施了全程化药学服务，包括用药教育、用药咨询、药品不良反应监测等。该患者镇痛治疗过程中发生了严重便秘，约3 ～ 4 d排便1次，为中度便秘。药师对患者进行了阿片类药品不良反应宣教，嘱家属通过胃管给予患者果汁和粗纤维食物汁，并建议医师加用比沙可啶片及乳果糖口服液通便治疗，应用缓泻剂后患者便秘症状缓解。同时，药师就镇痛治疗对患者进行用药教育，包括口服缓释制剂的服用注意事项，芬太尼透皮贴剂的使用方法等。在癌痛治疗中临床药师同时关注心理因素对患者产生的影响，部分癌痛患者因睡眠不足、焦虑抑郁状态而加剧疼痛[11-12]，及时开展心理辅助治疗至关重要。虽然本例患者GAD-7及PHQ-9评分结果趋于正常，但不能排除患者存在心理障碍继而引起疼痛感觉的加剧，躯体化临床表现多样，必要时需请心理精神专科进行会诊，并给予药物治疗[13-14]。

4 讨论

药物治疗是癌症治疗至关重要的一部分，在疼痛治疗团队中，临床药师发挥了重要的作用，临床药师可应用相关药学专业知识协助医师合理选择镇痛药物，结合患者具体情况及药物特性给出个体化治疗建议。癌痛治疗中也应关注患者心理因素对疼痛的影响，其中躯体化常伴有焦虑或抑郁状态，但多不典型，并且患者一般不主动诉说其情绪体验，因此临床需特别警惕躯体化所造成的疼痛。本案例中，药师积极参与患者的镇痛治疗，协助医师进行阿片类药物转换、剂量末期疼痛处理并及时发现患者的躯体化症状，启动心理辅助治疗，使患者疼痛得到有效控制，改善了患者的生活质量。