围生期颅内静脉血栓的发病机制及治疗的研究现状

张丽娜， 王 敏， 刘晓庆， 王钦鹏综述， 梁 成审校

颅内静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis，CVT)是指各种病因导致的颅内静脉或静脉窦的血栓形成，从而进一步导致一系列脑损害的一类脑血管疾病，约占脑血管疾病的0.5%～1%[1]。据报道，60%的CVT发生在妊娠期和产褥期[2]。围生期的CVT发生机制及治疗方案相比非围生期CVT较特殊，本文总结了围生期CVT的发病机制及治疗的现状，以期对临床工作做出参考。

1 发病机制

1.1 遗传性因素 颅内静脉血栓形成的遗传危险因素主要涉及凝血因子及相关辅助蛋白。编码凝血因子的基因及其等位基因的突变可能会导致凝血因子的异常，从而导致血栓形成。在围生期妇女中颅内静脉血栓形成的遗传风险高于其他人群[3]。以下为围生期CVT的主要遗传性因素：

1.1.1 蛋白S及蛋白C 蛋白S与蛋白C缺乏是公认的引起静脉血栓的危险因素。在孕早期或整个妊娠期检测到蛋白S缺乏的患者静脉血栓形成的风险更高[4]。研究报道在蛋白质C和蛋白S缺乏且未接受抗凝治疗的孕妇中，血栓形成的风险分别为3%～10%、0%～6%，而在产后的妇女中，蛋白C及蛋白S缺乏的患者血栓的风险增至7%～19%、7%～22%[5]。

1.1.2 凝血因子Ⅴ(F5) F5是凝血因子Ⅹ(F10)的重要辅助因子，可与蛋白S(PS)和活化蛋白C (APC)在促凝血和抗凝血途径中协同发挥作用[6]。Ⅴ因子Leiden杂合和凝血酶原基因G20210A突变是静脉血栓形成最常见的遗传因素[7]，也是围生期颅内血栓形成的重要因素[5]。

1.1.3 抗凝血酶 抗凝血酶缺乏也是一个重要的形成血栓的遗传性因素，有报道指出在202个静脉血栓形成的妊娠患者中有6.9%存在抗凝血酶缺乏的情况[8]。Gerhardt等的研究指出抗凝血酶严重缺乏的围生期妇女发生静脉血栓的风险较轻度缺乏的患者要高[5]。

1.1.4 其他 围生期颅内静脉血栓形成的遗传因素除外常见的凝血因子及其辅助蛋白的基因突变之外，还涉及到凝血酶原激活的纤溶抑制剂(TAFI)、四氢叶酸还原酶(MRHFR)在基因层面的变化。TAFI是一种重要的纤溶抑制剂，TAFI的水平高低主要取决于基因层面，研究指出高水平的TAFI与颅内静脉血栓形成密切相关[9，10]。MRHFR是同型半胱氨酸(Hcy)代谢途径中的关键酶，可使血浆Hcy维持在正常水平。MRHFR最重要的突变类型为C677T和A1289C突变。对于围生期妇女来说，MTHFR基因多态性是否与围生期颅内深静脉血栓形成相关目前仍存在争议。Gazioglu等的研究中79.2%的围生期妇女有MRHFR基因突变[3]，但Gouveia等[11]的一项meta分析中指出没有足够的证据表明C677T突变与颅内静脉血栓形成相关，韩轩茂等[12]的研究也指出A1289C突变与静脉血栓形成并无相关性。

1.2 围生期特殊的生理状态

妊娠及产褥期是颅内静脉血栓形成公认的危险因素[3]。据报道妊娠晚期及产后第一个月形成颅内静脉血栓的风险最高[13]，这与妊娠期妇女血液处于高凝状态有关，也与产后感染、脱水、分娩创伤、硬膜外麻醉后低颅压、静脉瘀滞等因素有关[14，15]。

妊娠期母体的血液成分、血流动力学等为了适应妊娠环境会发生相应的变化，这种变化使得妊娠妇女相较非妊娠妇女血栓形成的风险增大。在妊娠期间多种血栓形成的遗传风险也会增加。妊娠期凝血因子Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ以及血管性血友病因子和纤维蛋白原浓度升高，而蛋白C和蛋白S浓度降低，血液内凝血成分的变化可能从受孕早期开始出现，持续至产后8 w或更久，也不会完全恢复至妊娠前基线水平，从而导致妊娠期呈现高凝状态[15，16]。另外，孕酮合成增多及子宫的增大会继发激素变化，从而影响到孕妇的静脉平滑肌的张力及下肢血管阻力[17]，使得静脉血液瘀滞形成血栓，并且妊娠期激素的变化也使孕妇自身分解血栓的能力降低。另有研究表明妊娠期颅内大动脉血流量减少约20%，妊娠中晚期母体大脑中动脉流速减低，血流量减少[18，19]，使得血栓形成的风险增加。Wijk等[20]对怀孕大鼠的研究发现，妊娠会使大鼠颅内静脉的管径变大、管壁变薄、张力降低，这些因素均可能引起静脉血液瘀滞而导致血栓形成。

产时及产后的静脉血栓形成危险因素涉及到母体自身因素、生产方式及环境因素等多个方面。产时及产后大量出血、出汗伴进食及饮水少，造成血容量减少，产后长时间卧床，高蛋白高脂饮食，血液粘滞度升高，血流减慢，这些因素都与CVT有关。除这些一般因素之外，剖宫产及子痫也是产后静脉血栓形成的重要因素[21]。剖宫产及子痫可使颅内大动脉收缩[19]，从而引起静脉血栓。另外，硬膜外穿刺、脱水等造成的颅内压的波动引起静脉窦的损伤，使得CVT发生的风险增高[22]。而且有研究报道硬脊膜穿刺更容易触发已有遗传性凝血倾向的患者形成静脉窦血栓[23]。

1.3 其他因素

围生期颅内静脉血栓形成除了与遗传及围生期特殊的生理状态有关外，还与颅内静脉特殊的结构、获得性高凝状态、感染、全身炎症反应、肿瘤、吸烟、口服避孕药、肥胖、严重脱水或外伤等都密切相关。其中，感染及吸烟是妊娠期间静脉血栓形成最常见的危险因素[21]。

1.3.1 颅内静脉解剖结构 颅内静脉不像动脉有平滑肌包裹的血管壁，相对来讲更容易受压闭塞及充血，并且在坐位或直立时，矢状窦呈负压状态，所以颅内静脉系统更容易在外界因素影响下闭塞或者淤血，而且一旦破坏也很可能会形成空气栓塞[24]。

1.3.2 获得性高凝状态 抗磷脂抗体综合征是一种获得性的易栓症，常被认为是自身免疫性疾病，其与动脉及静脉血栓栓塞、自身免疫性血小板减少症及胎儿损害有关[25]。有研究指出抗磷脂抗体阳性的患者在围生期发生CVT的风险增高[26]，其机制可能是由于破坏内皮细胞而干扰正常的凝血与抗凝反应[27]。

1.3.3 口服避孕药 口服避孕药的女性患者静脉血栓形成的风险增加[2]，并且对于有遗传性血栓形成因素的女性而言，口服避孕药物更会增加其患有静脉血栓的风险[28]。

1.3.4 其他 Harris等[29]的研究指出，严重的颅脑外伤患者发生CVT的风险增高，且与颅骨骨折、脑挫伤、创伤性蛛网膜下腔出血、高颅压以及手术干预等密切相关。叶酸缺乏、贫血也和静脉窦血栓形成的密切相关[30]。另外，高同型半胱氨酸(Hcy)也是CVT的独立危险因素[15]，Hcy是一种可破坏内皮细胞的氨基酸，其升高与静脉血栓形成相关[17]。也有研究报道BMI>30 kg/m2也增加了CVT的风险，而且避孕药会使风险进一步增大[31]。有相关研究报道新型冠状病毒肺炎的患者出现颅内静脉窦血栓的情况，其机制现未完全明确，目前认为与COVID-19感染后的炎症反应引起的细胞因子风暴导致的高凝状态相关[32]，而且COVID-19本身也具有促凝血效应[32]。

2 早期诊断

CVT最常见的临床症状及体征是头痛，伴有或不伴恶心、呕吐，也有患者发生癫痫，视力障碍以及其他局灶性神经功能缺损[33]。一旦考虑到有CVT的可能性，需立即行影像学检查。核磁共振静脉成像(MRV)诊断CVT的敏感性及特异性较高，且无CT静脉成像(CTV)的辐射性，对比剂安全性较好，对于围生期尤其是妊娠期的患者是相对安全的检查，也是诊断CVT的主要影像学方法[1]。对于还未进行影像学检查的可疑患者可以通过检测D-二聚体做出初步诊断，但D-二聚体存在假阴性的可能[34]，需结合症状及病史尽快做出诊断。

3 治疗现状

研究表明在治疗期间表现出来的临床症状对妊娠或者产后的静脉窦血栓的临床预后很有预测性，因此应该在治疗恶化前采取措施[13]。

CVT 患者的治疗包括针对病因的治疗、抗凝、预防反复癫痫发作、大面积静脉梗死/出血并发疝的减压手术[33]。一般来讲，针对颅内静脉血栓的治疗手段主要为抗凝、溶栓以及血管内治疗，但对于围生期，尤其是妊娠期CVT的患者而言，治疗手段的选择需考虑到母体及胎儿两个方面。

3.1 抗凝治疗 抗凝治疗可使CVT死亡或致残的绝对危险率下降13%，相对危险率减少54%[35]。对于有血栓形成因素、静脉血栓病史以及特异性不良妊娠结局的患者需要在妊娠期间进行预防性抗凝治疗；既往有血栓栓塞病史，则需要在产褥期也要进行预防性抗凝治疗；对于没有血栓形成因素、静脉血栓病史以及特异性不良妊娠结局的患者，可以不用产前抗凝治疗[36]。据报道每年有10%抗凝血酶缺乏的静脉血栓患者复发，所以抗凝血酶缺乏患者也需要长期抗凝预防[37]。

华法林抗凝是颅内静脉血栓形成的一线用药，其作为维生素K拮抗剂不仅阻断了血栓的过程，而且激发了内源性抗凝系统。但华法林可通过胎盘导致胎儿畸形、胎儿死亡和胎儿出血等情况[38]，所以通常不用于妊娠期间静脉血栓的抗凝治疗。在大型Ⅲ期临床实验中，直接口服抗凝剂比维生素K拮抗剂的有效性及安全性更高[39]，但对于有遗传或获得性易栓倾向的CVT患者来说，口服抗凝药物的效果仍存在争议[39]。由于没有足够的研究数据支持，一些新型的抗凝药也不能用于妊娠期间的抗凝，如凝血酶抑制剂达比加群酯和Ⅹa因子抑制剂利伐沙班[40]。相对而言，低分子肝素是一个较好的选择。低分子肝素不通过胎盘，其主要的副作用是出血、骨质疏松症以及肝素相关的血小板减少[41]。据报道，在使用低分子肝素的妊娠妇女中出血并不常见[42]。

3.2 溶栓治疗 基于妊娠期间颅内静脉血栓形成的危险因素来讲，溶栓药物也是一个可以考虑的选择。据报道孕妇溶栓的并发症并不比非妊娠患者的并发症多[43]，但妊娠患者溶栓药物的具体应用还需要进一步研究。

3.3 血管内治疗 血管内治疗对于血栓形成患者的预后改善明显，但对于围生期CVT患者的预后及功能改善是否有效目前尚无定论。Ahmed等的研究表明血管内治疗，尤其对于有栓子的患者，机械血栓切除术比起抗凝药物既安全又有效[13]。但Coutinho等的试验表明，标准医疗的血管内治疗并不能改善妊娠CVT患者的功能结果[44]。

3.4 并发症的治疗 对于并发癫痫的妊娠期CVT患者而言，其治疗取决于多种因素，比如妊娠状态、病因和相关的并发症等，但总体来讲，反复发作的癫痫发作会对母亲和胎儿造成重大危险，所以对于难治性癫痫的妊娠患者终止妊娠是较好的选择[45]。硫酸镁是妊娠期子痫的首选治疗方法，但大约10% 的子痫患者在给予硫酸镁后仍有癫痫发作，这种情况下可应用麻醉药如异丙酚[45，46]。对于已经发生脑疝的CVT患者，开颅减压术对患者的病死率及神经功能有很大的改善[45]。

当然，对于有静脉血栓形成病史、中晚期妊娠期胎儿死亡、早期宫内生长迟缓、早发严重子痫前期等情况的患者应该在妊娠或者计划怀孕时做血栓相关的检查[36]，尽早预防有助于降低再发CVT的风险。

4 总 结

围生期CVT患者不仅受到遗传因素的影响、而且由于围生期特殊的生理状态等因素，且疾病与妊娠母体相互影响，使得母体及胎儿受到严重损害。研究表明，妊娠相关CVT患者较好的预后与不累及乙状窦、低昏迷程度相关[47]，有血栓形成遗传因素的患者不良妊娠结局的可能性更大[36]。但围生期CVT在恰当的处理下是可以有良好的预后及功能改善的，有1/3的CVT昏迷患者经过恰当的处理可以基本达到完全康复[33]。目前对于围生期CVT患者的治疗研究较少，仍需要大量的临床试验来确定具体的治疗方针，以使母体及胎儿获得良好预后。