前庭性偏头痛眼球运动障碍研究进展

李一青综述， 鞠 奕审校

眼球运动检查是眩晕查体的重要组成部分，眩晕发作的患者在发作期常常会出现许多眼征，认识和捕捉到这些眼征，有助于诊断和鉴别诊断眩晕相关疾病。前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)是常见的引起眩晕和偏头痛的疾病，患者在发作间期进行体格检查常无明显异常体征，但眩晕和(或)偏头痛发作期异常体征的比率较高，如自发性眼震和位置性眼震等。近年来，国内外均有研究采用眼震电图或者眼震视图记录VM患者的眼球运动情况，包括眼球震颤和非眼震类眼球运动异常。由于VM主要表现为反复发作性眩晕，故常常需要与以下疾病鉴别：良性阵发性位置性眩晕(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)、梅尼埃病(Meniere’s disease，MD)、和前庭阵发症(vestibular paroxysmia，VP)；眼球运动检查有助于鉴别这些疾病。故本文就VM患者的不同时期和其他相关疾病的眼球运动特点进行综述。

1 前庭性偏头痛眼球运动的特征

1.1 发作期 早期有研究示77.5%VM患者发作期存在明确的前庭和(或)耳蜗系统功能异常，其中18.8%起源于中枢，28.8%为外周性，30%性质不明[1]。而后小样本的研究显示发作期70%VM患者可出现病理性眼球震颤，其中50%为中枢源性，15%为外周源性，35%来源不明确[2]。

自发眼震(spontaneous nystagmus，SN)是在静止状态下，头正位正视前方，不加任何诱发条件下存在的眼震，与两侧前庭神经核静息电位的对称性相关。VM患者发作期的SN出现率为16～45%[2～5]，中枢性和外周源性均存在。患者自发眼震慢相角速度为3～33°/s，水平、垂直和旋转方向均存在，以水平方向为主；随访至非发作期时自发性眼震消失[2]。但有研究示VM患者在固定的中央眼位均未观察到眼震；但在覆盖去固视后，16%的患者表现出垂直性自发眼震[3]。VM患者的自发眼震有潜伏期，持续时间≥50 s，可被固视抑制[5]。

VM患者凝视诱发性眼震(gaze-evoked nystagmus，GEN)的出现率为10%～37%，多为水平方向[2，5]。一例VM患者在水平面出现水平凝视诱发眼震和摆动性眼震；而垂直平面以及症状缓解后上述眼震消失[6]。源自于神经整合器的维持眼位的信号不足会引起GEN，与小脑和脑干疾病有关，包括前庭小脑(绒球小结叶)、舌下前置核和前庭内侧核[7]；而摆动性眼震最常见于小脑病变累及绒球和旁绒球的患者[8]。

VM患者发作期最常见的异常体征为位置性眼震(positional nystagmus，PN)，出现率为40%～100%[2～5，9]；方向有水平性、扭转性、水平-扭转性和垂直性。水平眼震以背地性眼震为主，为多种体位诱发下出现，眼震类型多不符合半规管受累表现。这些患者PN特点为潜伏期短或无潜伏期，持续时间长，存在注视抑制；保持诱发位置时，PN大多数是持续存在的；离开诱发体位回到平卧位后至少1次眼震依然存在。有研究指出VM患者PN如果出现以下特点，则对VM的诊断具有明显的临床意义：①纯垂直(上跳/下跳)眼震，没有扭转成分；②没有潜伏期、没有疲劳性；③眼震以恒定的强度在诱发体位持续存在；④注视抑制存在；⑤眼震和眩晕可以被抗偏头痛药物抑制消失[10]。VM患者发作期与水平半规管BPPV患者比较，最大慢相角速度较小，达到最大慢相角速度的时间较长及眼震的变化速率较慢，可能是VM中异常的中枢整合机制引起紊乱的半规管旋转信息传递，导致变位试验时出现混合性眼震成分以及多种体位诱发的平坦型眼震[11]。

VM患者发作期摇头眼震(head shaking nystagmus，HSN)的相关研究较少，35%VM患者偏头痛发作时可诱发出水平摇头眼震。水平方向摇头诱发的眼震方向总是水平的，但表现出自发水平眼震的受试者中存在眼震方向与水平摇头眼震方向相反的情况[4]。

除眼球震颤之外，发作期VM患者也可出现非眼震类眼球运动异常，最常见的为扫视性跟踪(saccadic pursuit，SP)[2，3]；此外还有扫视试验异常，如潜伏期延长、欠冲、过冲，但发生率较低。

1.2 非发作期 VM患者非发作期的眼动障碍类别和出现率如下：自发眼震(0～11%[12～16])、凝视诱发性眼震(0～27%[12，13，15，16])、位置性眼震(8.3%～11%[12，14，16])、分离凝视诱发眼震(9%～24%[12，17])、振动诱发眼震(20.6%[16])、过度通气诱发眼震(19.5%～22.5%[16])、摇头眼震(18.3%～38%[15～17])、扫视性跟踪(8.6%～48%[12，13])。

VM患者非发作期的眼动障碍出现率随时间逐渐增加。对非发作期的VM患者进行平均9 y的随访，发现眼动异常率从最初的16%增加到41%，最常见的是位置性眼震(28%)，其中18%为明确的中枢性位置性眼震[18]。另一研究发现VM患者非发作期最常见的中枢性眼球运动异常(central ocular motor dysfunctions，COMD)为扫视性跟踪，可以为垂直性和水平性；随访期间，COMD出现率从20%增加至63%；在随访期间，COMD的出现对于诊断VM具有90.5%的阳性预测价值。但主要是轻度异常，而且一旦出现，很多年的随访中并不加重或消失。偏头痛的预防治疗可以有效阻止COMD的恶化发展[19]。

2 其它疾病患者的眼动异常特点

2.1 良性阵发性位置性眩晕[20]典型的BPPV患者进行位置试验可诱发出特征性位置性眼震，如后半规管BPPV在Dix-Hallpike试验或侧卧试验中患耳向地时出现带扭转成分的垂直上跳性眼震，由激发头位回复至坐位时眼震方向逆转。外半规管BPPV眼震分为①水平向地性(后臂管石症)，②水平离地性，经转换手法或能自发转变为水平向地性眼震(前臂管石症)，③水平离地性眼震不可转换(嵴帽结石症)。前半规管BPPV在Dix-Hallpike试验或正中深悬头位试验中出现可带扭转成分的垂直下跳性眼震(垂直成分向下，扭转成分向患耳)。BPPV患者眼震持续时间短暂，大多不超过1 min，但顶石症的时间可能超过1 min。另外，水平半规管BPPV在一定条件下可见假性自发性眼震。

2.2 梅尼埃病 自发眼震是MD患者常见的眼球震颤，通常在急性发作期间或发作后几天内，存在于20%～67%的MD患者中，但是目前对于病理性自发眼震的标准缺乏共识[21～23]。MV患者的自发眼震方向各不相同，可以持续朝向患侧，也可以朝向对侧，或者随着时间的推移出现周期交替性眼震，因此不能定位受累侧。MD患者在发作间期可以观察异常摇头眼震、振动诱发眼震、光滑跟踪和扫视，异常率明显高于VM患者[17，24]。

2.3前庭阵发症

VP患者在眩晕发作时可观察到持续的左跳眼震，几十秒后会反转为右跳眼震，持续约10 s，并伴有眩晕。过度换气不影响自发和阵发性眼震的形式[25]。右侧巨大斜岩部脑膜瘤引起的前庭阵发症患者可以观察到阵发性右跳、水平扭转眼震，与眩晕发作存在明显时间相关性，卡马西平治疗有效[26]。

2.4前庭性偏头痛眼球运动障碍的可能机制

目前，VM发病机制尚不明确，但已有多种机制被提出用于解释VM的症状，如皮质扩散性抑制、三叉神经血管学说、中枢信号整合异常和遗传因素。

有学者认为VM患者中已经观察到外周和中枢性前庭障碍，累及这两个结构的机制可能更合理，认为可能的机制是神经肽，特别是降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)，它们在外周和中枢神经系统都具有神经调节作用[13]。三叉神经血管系统(trigeminovascular system，TVS)的神经活动是偏头痛的主要机制[27]。TVS神经肽，如P物质和CGRP，可引起血管扩张和神经源性炎症，导致偏头痛发作[28～30]。一些神经递质也在前庭系统中表达(如CGRP和血清素)，可能参与了VM的病理生理学[28，31，32]。PET研究表明脑干中多个位点与偏头痛相关，如中脑导水管周围灰质、中缝背核和蓝斑，偏头痛发作间期这些位点被持续激活[33，34]。血氧水平依赖功能性核磁共振成像的研究发现了与偏头痛有关的其他结构，如黑质、红核和下丘脑，并与中脑导水管周围灰质相互连接[35]。中脑导水管周围灰质和下丘脑等脑干中枢也与TVS和前庭核相关联[36，37]。这些相互连接可以调节 TVS 和前庭系统内的神经活动，例如，刺激三叉神经已经被证明可以引起偏头痛患者的眼球震颤[38]。VM患者急性发作期的眼球震颤可由多种刺激诱发(例如水平摇头、位置试验，或无刺激)，同时也可观察到扫视性跟踪、扫视潜伏期延长、欠冲和过冲，也说明可能不止一个解剖部位参与引起患者症状和体征。一些VM患者在发作期的自发眼震或前庭反应时间延长(即前庭眼震的长期恒定)可能与前庭过度兴奋性有关[15，39，40]。然而，这种高兴奋性是在外周前庭系统还是脑干水平上，或者是否与小脑或大脑半球对前庭系统的调节作用有关目前尚不清楚。

离子通道缺陷可能是同时涉及外周和中枢前庭结构的另一种机制。虽然有一些家族性偏头痛综合征，如偏瘫性偏头痛或阵发性共济失调可以发现某些基因突变，如CACNA1A或ATP1A2，但在VM患者中未发现类似的突变[41]。CACNA1A基因编码电压门控P/Q型钙通道的一个亚单位，其突变可引起至少3种与钙通道疾病有关的神经系统疾病：阵发性共济失调2型、家族性偏瘫型偏头痛1型和脊髓小脑共济失调6型[42]。眩晕和偏头痛症状也常见于发作性共济失调2型的患者[43]。尽管缺乏单基因遗传的证据，但多基因遗传是否在VM患者中起作用还需进一步的研究。

目前前庭性偏头痛的诊断主要是基于临床病史，尚无可证实其诊断的特异性临床体征或实验室检查，其眼球运动障碍亦缺少特异性；但VM患者在发作期或发作间期出现眼球运动异常，尤其是位置性眼震，其存在潜伏期短或无潜伏期，持续时间长，注视抑制，多种体位诱发等特点，不同于BPPV的典型位置性眼震，可能可以支持VM的诊断。VM患者的眼球运动异常尚无明确的机制可解释，需进一步研究进行阐明。