不明原因栓塞性卒中的病因学及诊治进展

韩荣荣综述， 张爱梅审校

根据登记的相关研究显示，缺血性卒中患者中约1/3为不明原因卒中即隐源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[1]。而CS是一个比较模糊的概念，可能是由于病因持续时间短暂或隐匿，不易被检测到；也可能是由于临床医生对疾病的认识不够全面或检查手段不成熟，导致目前无法发现病因。随着诊断技术的不断演变和对卒中病因学的深入研究，虽然CS的比例在逐年下降，但仍然有一部分患者经标准评估后依然不能明确卒中病因，因此针对CS患者的二级预防无法展开。2014年国际隐源性/不明原因栓塞性卒中工作组Robert Hart及其同事提出了关于CS二级预防的新想法，首次提出了不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undetermined source，ESUS)的概念[1]，用于描述经过完整血管检查后不伴近端50%以上动脉狭窄或高危心源性栓塞或其他已知病因的非腔隙性梗死。本文对ESUS的流行病学、临床特征、病因学及其诊治研究进展进行综述，以增进临床医师对其了解，及早发现卒中病因、及早防治。

1 ESUS的流行病学及临床特征

1.1 ESUS的流行病学 自2014年引入ESUS概念以来，关于它的研究证据不断增加。在急性缺血性卒中相关病因学研究报告中，ESUS涉及约17%的缺血性卒中患者，不同队列中的发生率从1%到36%不等[2，3]。雅典卒中登记处在2735例缺血性卒中患者中发现了275例(10%)患者患有ESUS[4]。一项前瞻性ESUS全球登记研究数据显示：从19个不同国家的19个卒中单元收集数据，2144例缺血性卒中患者中ESUS的发生率为16%(351/2144)[3]。九项研究的系统综述报告了缺血性卒中患者中ESUS的发生率为9%～25%，平均为17%[2]。国内关于ESUS的相关研究报道较少，上海市第一人民医院一项关于ESUS的小样本研究数据显示ESUS在缺血性卒中的比例为23.2%(83/358)[5]。不同国家或地区之间ESUS发生率的差异性很大程度上与对卒中病因学的研究程度和所研究的卒中人群的年龄密切相关。

1.2 ESUS的临床特征 大多数ESUS在影像学上符合栓塞的表现，发病方式与心源性脑卒中类似，卒中症状在发病后很快达到高峰。与非ESUS的患者相比，ESUS患者通常更年轻、神经系统症状较轻，传统卒中危险因素(如高血压、糖尿病、高脂血症等)的发生率更低，遗留的功能缺损较轻，长期预后更好[6]。此外，ESUS患者卒中复发的风险也较高，在雅典卒中登记研究中观察到的每年卒中复发率为4%至5%[4]。

2 ESUS的病因学研究进展

ESUS作为CS的一个亚组，无明确的病因，但在影像学上表现为栓塞性梗死，其代表了一个病因学异质性群体，即可能由各种潜在的血栓栓塞源引起。与ESUS相关的潜在栓塞源有很多，大致可分为以下潜在栓塞源：反常栓塞(卵圆孔未闭等)、亚临床房颤、心脏血栓(房性心脏病、左心室疾病等)、非狭窄性动脉粥样硬化斑块、癌症相关栓子和其他罕见的栓塞机制[1，4，7]。

2.1 卵圆孔未闭与ESUS 先天性心肺血管发育异常导致的反常性栓塞是ESUS的常见病因。反常栓塞主要指来自静脉系统或右心房的血凝块或其他栓子，通过心脏内异常的动静脉交通支(如卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)、房间隔缺损与肺动静脉畸形，其中最常见的是卵圆孔未闭)从右心系统进入体循环，导致脑栓塞或心、肾及外周动脉的栓塞[8]。1877 年 Homma等[9]第一次报道了关于来自右心系统的栓子通过未闭的卵圆孔右向左分流进入体循环导致脑卒中死亡的病例。1985年 Nellessen等[10]首次用经食道超声心动图声学造影(contrast transesophageal echocardiography，c-TEE)看到了卵圆孔处的骑跨血栓。此后有大量证据显示PFO可以引起ESUS，且经过大量经胸超声心动图声学造影(contrast-enhanced transthoracic echocardiography，c-TTE)和c-TEE研究证实。在正常人群中，PFO的检出率为25%，而在ESUS人群中PFO的检出率高达46%[11]。PFO患者发生脑卒中的风险和下列因素有关：PFO 的大小及缺损的程度、分流程度、房间隔膨出瘤、年龄、Valsalva 动作、长时间的飞机或汽车旅行、下肢或者骨盆的深静脉血栓形成、肺栓塞、血液高凝状态、有先兆的偏头痛史、没有高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟史等[12～15]。

超声检查是诊断PFO相关性卒中常用的检查手段。主要包括经颅多普勒声学造影(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)、c-TTE、c-TEE及心腔内超声(intracardiac echocardiography，ICE)。2019年欧洲心脏病学会推荐PFO诊断优先使用c-TCD或c-TTE进行检查，当以上两种方法确认PFO存在时，使用c-TEE进行检查提供明确的诊断或分级信息[16]。但c-TEE为半侵入性的检查，部分患者无法耐受，并且检查过程中对于麻醉有一定的要求。其他检查方法还包括MR静脉造影、心脏核磁共振检查、事件相关电位P300检测、耳部血氧饱和度测定、反常栓塞量表等。其中，反常栓塞量表是为了确定PFO与卒中的相关性，有研究发现该量表得分越高(危险因素少且年龄较小)，PFO导致卒中的可能性越大[17]。总之，在卵圆孔未闭的评价中，应以多种检查方法结合为主，从而提高诊断的准确性。

2.2 亚临床房颤与ESUS 心房颤动是常见的心律失常类型，亚临床房颤指的是无典型临床症状的心房颤动，由植入式心脏监护仪(implantable cardiac monitors，ICMs)记录的髙心房率事件是其一种表现形式。在Active W研究[18]中，定义亚临床房颤为心房率>190次/min，持续时间超过6 min，通过ICMs监测可在10.1%的无房颤的患者中检测到亚临床房颤。在平均随访2次中，这些亚临床房颤导致缺血性卒中或全身性栓塞的风险增加(HR=2.49；P=0.007)。在卒中患者中由ICMs随访记录到亚临床房颤发生，说明亚临床房颤与卒中之间存在一定程度的联系。但在临床上由于房颤发作后很快就恢复为窦性心律，所以往往卒中后即使对患者进行长时间的心律监测也无法检测到房颤节律，因此临床医师常把这类卒中列为ESUS。

其实在ESUS的定义刚提出时，心房颤动就被认为可能是ESUS最重要的潜在机制[4]。雅典卒中登记处研究显示：有10.9%的ESUS患者因卒中复发住院期间被诊断为房颤，18.2%的ESUS患者在随访期间重复心电图后检测到房颤[19]。CRYSTAL研究[20]是通过延长ESUS患者的心电监测时间来进行房颤评估的随机临床试验，旨在比较ESUS患者随机接受ICMs监测和标准护理监测的房颤的发生率。研究发现，在接受6 m的心电监测后房颤的检出率，ICMs监测(8.9%)明显高于对照组(1.4%)。经过3 y的随访，ICMs组的房颤检出率增加到30.0%，而对照组仅为3.0%。在另一项荟萃分析中，24 h动态心电图和>24 h心脏监测的ESUS后房颤的综合检出率分别为10.7%和14.7%[21]。这些数据很好地说明了持续至少24 h的体外心脏监测甚至ICMs对于房颤的检测和ESUS的诊断至关重要。

2.3 房性心脏病与ESUS 心房疾病的标志物是缺血性卒中的重要危险因素，并已被用于定义一种新的临床实体—房性心脏病。在2016年的房性心脏病的专家共识中，将房性心脏病定义为“心房的结构、收缩功能或电生理特征发生改变，并导致心房重构、传导异常等相关临床表现的一种疾病”[22]。根据相关学者建议，房性心脏病的相关标志物应包括以下几个方面：左心房前后直径增大、心电图v1导联P波终末电势(P-wave terminal force in lead V1，PTFV1)增高、氨基末端脑钠肽前体(N-Terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)升高、PR间期延长、阵发性室上性心动过速等[23～26]。房性心脏病患者由于其基质异常，容易引起血流动力学异常，导致血栓形成，故卒中可能是房性心脏病的并发症之一。

CHS研究[27]分析了房性心脏病与卒中风险的关系，结果提示多种房性心脏病标志物的升高独立于房颤与缺血性卒中发生风险相关，表明房性心脏病很可能是栓塞性卒中的潜在机制，尤其是ESUS。近期一项研究将房性心脏病定义为PTFV1>5000μV*ms或存在严重的左心房增大，其结果显示约26.6%的 ESUS患者存在房性心脏病，且显著高于其他非栓塞性卒中[28]。故房性心脏病被认为是ESUS的一种潜在机制。

2.4 非狭窄性动脉粥样硬化斑块与ESUS 根据卒中病因学分类系统，一般认为动脉粥样硬化斑块只有在引起>50%的动脉管腔狭窄时才被认为是致病性的。这种诊断标准忽略了未引起明显动脉管腔狭窄，即非狭窄性动脉粥样硬化斑块的栓塞潜力。非狭窄性动脉粥样硬化斑块可发展为斑块内出血、纤维帽破裂、富含脂质的核心或溃疡，这些都可导致局部血栓形成和远端栓塞[29，30]。最近的几项研究评估了ESUS患者非狭窄性动脉粥样硬化斑块的病因学作用。一项来自中国ESUS队列研究显示，69%的ESUS患者患有非狭窄性颈内动脉粥样硬化斑块，卒中同侧非狭窄性颈内动脉粥样硬化斑块出现的频率明显高于卒中对侧，但这种不平衡在因小血管疾病引起的卒中患者中未见[31]。在其他几项相关研究中，非狭窄性颈内动脉粥样硬化斑块在符合条件的ESUS患者的同侧比对侧更常见[32～34]。这些研究发现均支持非狭窄性动脉粥样硬化斑块在ESUS中的潜在病因作用，只是由于未引起明显的动脉管腔狭窄而未被重视。

2.5 主动脉弓粥样硬化斑块与ESUS 除了颈部动脉和颅内动脉的非狭窄性斑块外，主动脉弓粥样硬化斑块和ESUS也存在关联。对来自NAVIGATE ESUS研究的数据进行分组分析发现，在1382例接受经食道超声心动图检查的ESUS患者中，有37%的患者发现了主动脉弓粥样硬化斑块[35]。且有研究发现，在既往卒中患者中，主动脉弓大斑块(≥4 mm)的患者的复发卒中的风险，长期神经事件和死亡率始终是小斑块(<4 mm)或无斑块患者的2到4倍[36]。由此可见，主动脉粥样硬化斑块也是ESUS的潜在栓塞源，特别是当动脉粥样硬化斑块厚度≥4 mm时。

2.6 ESUS其他相关病因 一项日本卒中患者的前瞻性队列研究显示，在检测到心肌梗死、左心室血栓和左心室功能不全的患者中，有29%的患者被归类为ESUS[37]。虽然心肌梗死被认为是一个主要的心脏栓塞源，但未被识别的亚临床心肌梗死至少占所有心肌梗死的三分之一，这些亚临床心肌梗死可能是ESUS的另一个来源。左心室疾病和ESUS之间的联系是基于几种病理生理学紊乱，如低心输出量、扩张的心室、收缩性差、内皮功能障碍等。最近对心力衰竭和窦性心律患者口服抗凝治疗的随机对照试验进行荟萃分析显示，与接受抗血小板治疗或安慰剂治疗的患者相比，接受抗凝治疗的患者卒中风险大幅降低，这进一步支持了左心室疾病和ESUS之间的因果关系[38]。大约50%的癌症相关卒中被认为是ESUS，其主要表现为在不同的血管区域发生多发性梗死，通常认为是由癌症相关的高凝状态引起的[39]。此外，ESUS的其他特殊原因可能包括非狭窄性动脉夹层、感染性或自身免疫性疾病相关的血管炎、高凝状态(包括抗磷脂综合征、血小板增多等)、可逆性血管收缩综合征、遗传性常染色体显性遗传性脑动脉病皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)、乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)以及Fabry’s病[40]。

3 ESUS的临床诊断

ESUS的临床诊断是一种排他性的诊断，旨在基于栓塞性梗死的可视化和对主要栓塞源的排除来识别。国际CS/ESUS工作组提出：ESUS 是指经CT/MRI检测发现的非腔隙性脑梗死(腔隙性脑梗死定义为经CT/MRI检查显示皮质下梗死灶最大直径≤ 1.5 厘米或 MRI ≤ 2 厘米，主要位于深部小血管供血区)且排除以下情况：(1)在近期脑缺血区域对应的颅内外动脉存在大于50% 管腔直径的粥样硬化狭窄改变的(2)有明确的心脏栓子来源的(心房扑动、风湿性心脏病、永久性或阵发性房颤、心室内血栓，人工心脏瓣膜、心房粘液瘤或其他心脏肿瘤、二尖瓣狭窄、4 w内的心肌梗死，心脏瓣膜病或感染性心内膜炎，左室射血分数小于30%，)(3)其他特殊/少见的原因(例如动脉夹层，动脉炎，血管痉挛，偏头痛，药物滥用等)[2，3]。

而在临床实践中，为进一步明确卒中高危患者的诊断以及制定预防治疗的策略，应完善更广泛的相关检查，包括：c-TEE(特别用于房性心脏病、主动脉弓动脉粥样硬化和PFO的诊断)、阵发性房颤的长时间心律监测(体外心脏监测记录器或ICMs等)、免疫学检查和高凝试验(如血清抗心磷脂抗体、β-2糖蛋白1抗体、D-二聚体和同型半胱氨酸水平等)。此外，应在特定病例中评估患者的潜在情况，例如有卒中家族史的患者(CADASIL、MELAS等)的基因测试，体重减轻患者的癌症检查[肿瘤标志物、D-二聚体和(或)全身CT等]，以及间歇性心悸患者的长时间心律监测。对于伴有发热和心脏杂音的ESUS患者，感染性心内膜炎的检测应该通过血培养和(或)c-TEE进行。对于近期外伤后头痛或颈部疼痛的患者，高分辨率血管壁MRI有助于诊断头颈部动脉夹层。对于有皮疹、疲劳、关节痛和(或)低热的患者，进行免疫学检查以诊断自身免疫性疾病(红细胞沉降率、C反应蛋白、抗核抗体、风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体等)[41]。

4 ESUS药物治疗的多中心试验的结果

由于ESUS在临床实践中相应的诊断评价流程不足，针对其的二级预防研究进展较缓慢。其栓塞性发病机制常常提示了一种治疗策略-抗凝治疗，但是目前国际上已经公布结果的2项大型临床研究--NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS均未能证明抗凝治疗能够减少ESUS患者卒中的复发。

在NAVIGATE ESUS研究中，ESUS患者被随机分配接受利伐沙班(15 mg/d)或阿司匹林(100 mg/d)，比较两个治疗组的主要疗效结果(缺血性和出血性卒中或系统性栓塞)和主要安全性终点(大出血)。在纳入7213例平均随访时间仅为11 m的患者后，由于利伐沙班组出血并发症过多，NAVIGATE ESUS研究提前终止。两个治疗组主要疗效结果相似(利伐沙班5.1%/y：阿司匹林4.8%/y；P=0.52)，而利伐沙班与大出血的风险更高(利伐沙班1.8%/y：阿司匹林0.7%/y；P<0.001)[6]。

另一方面，关于NAVIGATE ESUS研究的亚组分析显示，在患有PFO的患者中，与使用阿司匹林的患者相比，利伐沙班治疗卒中复发的风险有降低的趋势[42]。此外，对NAVIGATE-ESUS和其他两项PFO药物治疗研究，主要在华法林和阿司匹林之间进行比较的荟萃分析进一步表明，抗凝剂将患有PFO的ESUS患者的复发卒中减少了大约一半(HR=0.48；95%CI0.24～0.96)[43]。因此，对于患有PFO的ESUS患者，抗凝药物可能是长期预防卒中的合理选择。

在第二项多中心试验，REFER-ESUS研究中，5390例患者随机接受阿司匹林(100 mg/d)或达比加群(110或150 mg，2次/d)。达比加群用量按照年龄和肾功能分层，75岁以上和(或)肌酐清除率为30～50 ml/min的患者接受110 mg剂量，而所有其他患者接受150 mg剂量。主要疗效结果是复发性卒中，主要安全结果是大出血。在19 m的中位随访期内的复发性卒中，两个治疗组没有观察到显著差异(达比加群组为4.1%/y：阿司匹林组为4.8%/y，HR=0.85；95%CI0.69～1.03)。且两组的安全性结果(达比加群1.7%/y：阿司匹林1.4%/y，P=0.3)相似[19]。

在ESUS患者中比较抗凝剂和阿司匹林疗效的这两个大型临床结果表明，抗凝剂在预防卒中方面与阿司匹林有相似的效果，但与阿司匹林相比，出血风险可能会增加。推测中性结果的出现可能是由于这些试验高估了ESUS中心房颤动的重要性和流行率，但这并不能否定ESUS的概念。虽然阿司匹林仍然是ESUS患者的一线治疗药物，然而，基于ESUS的常见潜在病因，对由主动脉弓动脉粥样硬化或非狭窄性动脉粥样硬化斑块引起的动脉性栓塞的患者进行抗血小板治疗以长期预防卒中是合理的[44]。另一方面，抗凝治疗可能有益于其他潜在ESUS病因的患者，例如阵发性房颤、癌症相关的高凝状态、与反常栓塞相关的PFO，或心脏病的轻微栓塞风险[45]。而对于那些卒中复发风险较高的患者(例如，使用阿司匹林治疗后反复发生栓塞事件、不同动脉区域的多发性梗死或年龄较小的患者)，有必要进行更广泛的卒中病因调查，如延长心电监测，c-TEE，以及凝血功能障碍、免疫性疾病或恶性肿瘤的检查[46]。

近年来，通过对ESUS患者栓塞源的谱系、栓塞源对抗血栓治疗的相对反应以及对减轻卒中负担的潜在全球影响的了解，有研究者进行了临床试验测试低强度抗凝治疗联合抗血小板治疗与单独抗血小板治疗对ESUS疗效的对比。对大型COMPASS研究[47]中发生的缺血性卒中的探索性分析表明，口服利伐沙班(2.5 mg，2次/d)联合阿司匹林(100 mg/d)，可显著减少隐源性卒中的发生。

5 展 望

正如前文所述，许多ESUS患者有多个潜在的栓塞源，即使在进行了广泛、昂贵、有时难以获得的诊断测试后，也往往无法确定具体的罪魁祸首。但是现在放弃ESUS作为治疗目标还为时过早，ESUS可被认为是一个不断发展的诊断概念，它能够触发更多的诊断研究。临床医师应该考虑启动更全面的额外诊断检查，以便为未来设计预防复发性卒中的临床试验提供信息。通过不断确定潜在的卒中原因，直到做出最终的病因分类，从而降低ESUS的总体发生率，实现更精准有效的二级预防。