原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展与挑战

许晓宇 陆意 钱夏婧 陆云云

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全世界最常见的消化系统恶性肿瘤，每年发病率居于恶性肿瘤第6位，死亡率居于第2位[1]。HCC在我国尤其高发，每年新发病率和死亡率占全球的50%以上，严重威胁我国人民的生命健康，乙肝病毒感染是其主要的致病因素。临床上HCC起病隐匿、进展迅速，易侵犯肝内血管，尤其是门静脉系统，大约44%～62.2%的HCC患者合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis,PVTT）[2]。PVTT不仅可促进肿瘤细胞的扩散和转移，还会引起一系列严重的门静脉高压症，包括食管胃底静脉曲张、顽固性腹水和肝功能衰竭。虽然近些年晚期HCC患者的生存期有所延长，但是一旦合并PVTT，其治疗耐受性差，预后差，中位生存期仅为2.7～4个月[3]。欧洲肝病学会临床实践指南推荐索拉非尼、仑伐替尼作为HCC合并PVTT的标准治疗[4]，但疗效一般。近年来肝切除取栓术、肝动脉介入、放射治疗（radiotherapy,RT）、靶向治疗和免疫治疗等综合治疗明显延长了HCC合并PVTT患者的生存期，然而其治疗方案一直存在争议。本文就HCC合并PVTT治疗的新进展和新探索作一综述。

1 PVTT分型

PVTT分型在预测HCC患者的治疗效果和临床分期方面都起着重要的作用，目前主要参考日本肝癌研究小组[5]和Shi等[6]提出的两种PVTT分型模式。其中日本肝癌研究小组提出的PVTT分型是基于临床特征、影像学和病理学表现以及手术结果所划分的，具体分为5级：Vp0为门静脉内无癌栓；Vp1为癌栓局限于门静脉二级分支以远的分支；Vp2为癌栓累及门静脉二级分支；Vp3为癌栓累及门静脉一级分支；Vp4为癌栓累及门静脉主干或对侧门静脉分支。而后，在2011年Shi等[6]根据癌栓侵犯的门静脉部位不同提出PVTT的“程式分型”，被许多研究者所接受；具体分为0～Ⅳ型：0型为镜下门静脉微癌栓；Ⅰ型为癌栓累及门静脉二级及二级以上分支；Ⅱ型为癌栓累及门静脉一级分支（左支或右支）；Ⅲ型为癌栓累及门静脉主干；Ⅳ型为癌栓累及肠系膜上静脉。总体来说，门静脉分支癌栓受累预后优于门静脉主干受累的患者。不同分型的PVTT所选择的治疗方式不同，患者预后也不同，因此对PVTT的准确分型有助于指导临床实践，提供个体化的诊疗计划，科学地预测疗效和预后，让患者获得更大的生存效益。

2 手术切除

上世纪80年代，肝切除取栓术被认为仅适用于癌栓累及门静脉一级分支的患者，且不涉及左右门静脉汇合区。之后几年，先后报道了几项关于门静脉主干癌栓的肝切除取栓术研究[7-8]。其优点主要包括：（1）切除原发灶以防门静脉的持续侵犯；（2）降低门静脉压力以减少食管静脉曲张破裂的风险；（3）确保后续治疗包括经动脉化疗栓塞、门静脉化疗和免疫治疗的顺利进行。Kokudo等[9]对HCC合并PVTT的患者选择性进行肝切除取栓术，结果显示手术组患者的中位生存期比接受局部治疗（肝动脉栓塞化疗、消融）、全身化疗（索拉非尼除外）或支持治疗的非手术组高21.24个月。Cortese等[10]研究表明对于没有肝外扩散、对侧门静脉和腔静脉癌栓受累的患者，癌栓切除术是一种有效的治疗选择，患者经治疗后中位生存期可高达22.8个月。然而对于PVTT累及主干或肠系膜上静脉（Ⅲ或Ⅳ型）的患者，肝切除取栓术并没有显示出生存获益，这可能与手术切除的并发症和不良的生物学行为有关。一般来说，肝切除取栓术需要满足一定的条件：（1）具备良好的医疗条件；（2）肝功能分级应为Child-Pugh A或B级（其中Child-Pugh B级患者应根据PVTT类型慎重考虑）；（3）HCC需局限于半肝且无肝外转移；（4）以Ⅰ～Ⅱ型PVTT为主，Ⅲ型患者应慎重选择，Ⅳ型患者不宜行手术切除取栓。

3 介入治疗

经肝动脉介入治疗主要包括肝动脉栓塞（transcatheter arterial embolization）、肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization,TACE）和肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）。大多数HCC患者在确诊时已是中晚期，失去了手术治疗时机，需要全身系统治疗。在一些国家，TACE成为索拉非尼的替代治疗，但因为TACE术后缺血可导致肝功能不全的潜在风险，曾一度是门静脉主干或门静脉一级分支受累的禁忌证。而越来越多的研究表明对于肝功能良好并已建立侧支循环的患者，阿霉素洗脱微珠经肝动脉化疗栓塞具有较好的安全性[11]。目前TACE已被中国肝癌协会推荐用于晚期HCC患者[12]。Silva等[13]8项临床试验的荟萃分析发现，与保守治疗相比，TACE显著提高了PVTT患者6个月和1年的总生存率，且无论是门静脉主干还是分支癌栓，TACE都有显著疗效，严重的并发症较少，即使出现肝功能失代偿或栓塞后综合症，也可以通过对症治疗纠正。总之对于伴有PVTT的患者是否使用TACE，这取决于患者的全身情况、肝功能分级、PVTT类型。在高度选择的HCC患者中使用TACE依然是合理的。

4 RT

RT通常指外放射治疗，主要包括三维适形放疗（3dimensional conformal radiation theraphy,3D-CRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy,IMRT）、图像引导放疗（image-guided radiation therapy）和立体定向放疗（stereotactic body radio-therapy,SBRT）。在过去，因为RT可能导致不可逆的肝功能损伤，所以很少应用于HCC患者。自从CT技术应用于RT计划中后，3D-CRT和IMRT已成为治疗晚期HCC的一种有效而安全的技术——既可以充分地给予肿瘤病灶高杀瘤剂量（有效性），又可以将放射性肝病的风险降至最低（安全性，放射性肝病发生率＜5%）。最初有学者报道采用3D-CRT治疗HCC伴PVTT患者的中位生存期仅为7.0个月[14]。近年来SBRT作为一种新出现的技术备受推荐，SBRT采用辐射剂量传递、呼吸运动管理和图像引导方面的技术，可以在短时间内针对肿瘤靶区精确地发射高剂量甚至毁损性的辐射束，并可较好地保护周围正常组织器官。SBRT具有高生物有效剂量、高局控率、侵袭性小等特点，可在短期（通常1周左右）内完成。这种短疗程治疗能较少地干扰其他治疗措施。在肝胆系肿瘤的多学科治疗模式中，SBRT被推荐用于不能切除的HCC合并PVTT或TACE禁忌证的患者，其可通过缩小癌栓并保留足够的门静脉血流，为后续的治疗如TACE和肿瘤切除提供机会，给患者带来更大的生存优势。Shui等[15]在关于不能进行手术切除的HCC合并PVTT或TACE禁忌证患者的回顾性研究中发现，SBRT可引起PVTT的明显缩小，1、3、6个月的客观有效率分别为77.4%、79.1%、83.8%，中位生存期为10.0个月，6个月和12个月的生存率分别为67.3%和40.0%；与以往的治疗结果相比，结果更令人满意，且患者耐受性良好，没有观察到明显的放射性肝病，部分患者仅观察到轻度的急性放射性反应。据宁波市医疗中心李惠利医院的一项回顾性分析PVTT患者经SBRT后的客观缓解率约65%（数据未发表）。以上均提示SBRT联合全身治疗可在高局部控制率的基础上，有效降低远处转移率，从而使HCC合并PVTT患者获得更长的生存。

内放射治疗是局部治疗HCC的另一种方法。理论上携带放射性同位素（钇-90）的微球被注入肿瘤动脉后，将滞留在肿瘤组织或受肿瘤侵犯的管腔内（门静脉、下腔静脉或胆道），之后放射性粒子就能够持续产生γ射线和β射线，低剂量持续地辐射杀伤肿瘤细胞。但是最近两项临床试验SARAH34[16]和SirveNIB35[17]表明，使用钇-90微球的内放射治疗在中晚期HCC的总体疗效似乎并不比索拉非尼系统治疗更好。不过放射性粒子对于治疗PVTT还是有一定效果，Yang等[18]发布的一项双臂随机临床试验显示，TACE联合CT引导下的125I粒子植入（内RT）安全、有效，与单独TACE治疗相比，具有更显著的生存获益。总之目前尚需进一步开展规范化的放射性粒子临床研究，积累高级别的循证医学证据。

5 靶向治疗

基于两项国际多中心Ⅲ期临床研究SHARP[19]和Oriental[20]的结果，自2007年起索拉非尼获得包括我国在内的全球180多个国家/地区的药监部门批准，用于一线治疗无法手术或远处转移的晚期HCC患者，并列入各国的HCC临床实践指南和专家共识。由此奠定了索拉非尼在晚期HCC靶向治疗的地位，也开启了HCC的靶向时代。索拉非尼能够延缓晚期HCC的进展，延长患者生存，但生存获益并不理想。2018年REFLECT研究在《柳叶刀》重磅发布，该研究对比了仑伐替尼和索拉非尼一线治疗不可进行手术切除的晚期HCC患者的疗效，结果显示仑伐替尼的总生存并不劣于索拉非尼，无进展生存期、进展时间、客观缓解率等均优于索拉非尼，这是继索拉非尼上市10年来首个在晚期HCC一线治疗中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，仑伐替尼有望成为晚期HCC的一线标准治疗[21]。此后瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等靶向药物在二线治疗中均显示出良好的生存获益[22]。近期两项随机临床研究结果提示，接受索拉非尼治疗的微血管癌栓患者中位生存期仅延长47 d（184 d比137 d）[23]，而采用HAIC联合索拉非尼的中位总生存期明显优于索拉非尼单药组（13.37个月比7.13个月）[24]。总体而言晚期HCC靶向治疗有所进展，但应该客观地看到靶向单药疗效的局限性，积极尝试各种联合疗法，例如靶向联合介入、靶向联合免疫（IMbrave150研究）、靶向联合RT等。因此对伴有PVTT的晚期HCC患者在制定治疗决策的时候应该综合考虑生存获益、药物高昂的成本和不良反应的风险，尤其应重视靶向单药治疗是否最优这个问题。

6 免疫治疗

目前在临床上应用于HCC的免疫治疗手段主要通过细胞因子、过继细胞免疫、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等实施，但其核心问题是肝脏微环境的天然免疫抑制状态以及缺乏理想的抗原靶标会导致单一免疫治疗在晚期HCC患者中疗效不佳。近年发表在《Nature》的一篇综述报道，免疫联合治疗（包括TACE、RT、靶向、射频消融等被广泛用于晚期HCC患者的治疗）可以促使癌细胞释放肿瘤抗原，并引发损伤相关的分子模式，如钙网蛋白和ATP以及Ⅰ型干扰素释放，以促进抗肿瘤免疫[25]。最近一项全球开放性Ⅲ期临床研究（IMbrave150）观察之前未接受过系统治疗的不能进行手术切除的HCC患者，结果显示与索拉非尼组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组患者的总生存期的风险比为0.58，两组12个月总生存率分别为67.2%和54.6%，中位无进展生存期分别为6.8个月和4.3个月，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗比索拉非尼似乎有更好的总生存期和无进展生存期，且在安全性方面也表现良好，该方案打破了晚期HCC一线治疗的僵局，已被《2020CSCO原发性肝癌诊疗指南》、《2020NCCN肝胆肿瘤临床实践指南》采纳作为一线治疗的Ⅰ级专家推荐[26]。目前关于免疫治疗的安全性和疗效性的研究数据尚不充分，免疫的联合治疗将会是未来的主要探索方向。

7 肝移植

肝移植（liver transplantation,LT）是HCC的一种根治性治疗选择，因其不仅可达到肿瘤完整彻底的切除标准，还可纠正潜在的肝功能障碍。但由于肝癌细胞向门静脉或其分支转移会导致肿瘤复发率升高，因此HCC合并PVTT仍然是肝移植的禁忌证。Jeng等[27]的1份病例报告报道了1例HCC合并右门静脉主干和Ⅵ段第二门脉分支的癌栓（ⅢB期）的患者，通过经皮酒精注射、射频消融、8次TACE、RT和索拉非尼靶向治疗，CT扫描和MRI显示肿瘤内没有活体碎片后，患者接受了LT，围手术期进展相当顺利，术后20个月内无肿瘤复发或转移。Levi Sandri等[28]研究结果提示，在4例LT术前行经动脉放射栓塞治疗的HCC患者中，其中位无进展生存期有39.1个月（范围：6～76个月），且在所有患者中均实现了完全血栓消退，这鼓舞人心的结果证明了经动脉放射栓塞在LT候选患者肿瘤降期中的潜在作用。以上降期后的成功经验均说明HCC合并PVTT患者通过降期治疗后可能可以进行LT，因此PVTT是否是LT的绝对禁忌证值得考虑。在现今免疫治疗如火如荼之时，LT术后免疫检查点抑制剂治疗需要十分慎重。而免疫治疗是否会激活或引起机体排异反应不得而知。

8 围术期综合治疗

对于特定的HCC合并PVTT患者，肝切除取栓术似乎能比肝动脉介入、放射治疗、索拉非尼或非手术综合治疗提供更好的疗效，可以延长患者近2年的中位生存期，然而HCC患者进行手术切除后5年复发率高达50%～70%[4]，因此围术期新辅助治疗、术后辅助治疗是降低术后复发率、提高HCC整体疗效的关键。新辅助RT可以实现肿瘤降期，使一部分超米兰标准的患者获得手术机会，同时不会造成明显的放射性肝损伤。PVTT似乎比HCC本身具有更好的放射敏感性（应答率分别为27%比13%）[29]。Li等[30]研究比较了45例接受新辅助RT和肝切除术的HCC合并PVTT患者和50例单纯接受肝切除术者，结果显示新辅助RT组术后复发率和相关死亡率均显著降低，另外对于早期复发风险高的患者如合并血管侵犯，术后在规范化抗病毒、保肝治疗的基础上进行肝动脉介入治疗作为辅助治疗，可以降低术后复发率，提高无复发生存时间和总生存期。因此对于可进行手术的HCC合并PVTT患者，未来的研究应进一步探索以手术为基础的围术期多模式治疗。

9 晚期HCC系统综合治疗

系统综合治疗特别是局部联合全身治疗对于晚期HCC合并门静脉癌栓的患者更具临床获益。目前主张TACE联合其他治疗，发挥协同增效的作用，更好地控制肿瘤进展、提高患者生活质量，延长带瘤生存时间。具体联合方式包括：（1）TACE 联合 RT；（2）TACE联合射频消融治疗；（3）TACE联合靶向或免疫全身治疗。其中TACE联合RT是最常用的非手术多模式治疗，已在多个指南中出现。2018年Yoon等[31]研究结果表明，TACE+RT治疗组与索拉非尼组相比，无进展生存期、进展时间和总生存期更长。Kim等[32]研究结果显示TACE+RT组患者中位生存期为10.7个月，且Ⅲ度以上毒副反应发生率较低，对于晚期HCC患者这一生存期相对令人满意。因此，TACE联合RT可能是治疗HCC合并PVTT患者的一种有效、安全的方法，可作为一线治疗方案替代索拉非尼[33]。

TACE联合靶向治疗存在互补作用，TACE引起的缺氧促进血管生长因子的释放，同时索拉非尼具有抗血管生成的活性并抑制肿瘤增殖。有研究表明，在HCC合并PVTT或不能切除的HCC患者中联合使用TACE和索拉非尼组比单独索拉非尼组更具有生存优势，患者的中位生存期在13～15个月[34]。Li等[35]分析了4项随机对照试验和10项回顾性比较研究，探讨了TACE联合索拉非尼与单纯TACE治疗的HCC患者生存率的比较，最终得出结论是TACE联合索拉非尼治疗不仅可以改善疾病进展时间（HR=0.72，95%CI：0.59～0.88，P＜0.01），而且还可以延长总生存期（HR=0.65，95%CI：0.54～0.79，P＜0.01）。

关于靶向联合免疫，目前研究表明，异常的肿瘤微环境可阻碍T细胞浸润，同时肿瘤血管内皮细胞也可抑制T细胞的聚集、黏附和活性，从而有助于肿瘤细胞的免疫抑制[36]。因此通过抑制肿瘤血管生成，尤其是抗血管内皮生长因子，有助于免疫细胞进入肿瘤组织，同时也可解除血管内皮生长因子对抗原呈递细胞的抑制，激活免疫反应，起到协同抗肿瘤的作用。

10 小结及展望

HCC合并PVTT患者预后较差，PVTT在预测治疗效果和临床分期方面起着重要的作用。因此有必要对不同PVTT进行细分，以便更准确地判断预后，并确定最合适的治疗策略。虽然欧洲肝病学会临床实践指南推荐将索拉非尼、仑伐替尼作为HCC合并PVTT的标准治疗，但是单一治疗手段疗效不尽如人意[4]。上文所述研究均表明，患者可以从其他治疗手段（如手术、肝动脉介入、RT、免疫治疗等及其综合治疗）中受益，联合模式治疗效果优于单模式治疗。目前国内学者大多推荐对HCC合并PVTT患者进行综合治疗，优先选择以手术为主的综合治疗方案，其次是以TACE为主的综合治疗方案（TACE联合RT最常用）[37]。当然在实际临床诊治过程中，需权衡治疗的益处和毒性。近年来免疫治疗在HCC领域如火如荼，也给部分HCC患者带来明显获益。本中心观察到临床真实案例中TACE联合RT、免疫治疗让晚期HCC合并PVTT患者成功降期后手术切除。因此针对HCC合并PVTT患者的治疗，免疫治疗将是优选的联合手段之一。总之，未来的研究需要从HCC合并PVTT的最佳联合治疗策略和最佳联合时机这些问题上着手，同时对PVTT发生、发展的分子机制及预后因素还需要进一步研究，为今后更有效的个体化治疗奠定基础。