绝经后女性代谢相关脂肪性肝病发病机制及治疗的研究进展

沈桑雨 李琰华 李俊伟

2020年初，来自22个国家的30个专家组成国际专家小组提出将非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD），更适用于描述与代谢功能障碍相关的肝脏疾病，并提出了具体的诊断标准[1]。MAFLD作为全球公共卫生问题，在全球的患病率达到25.2%，并呈现持续上升的趋势[2]。我国的患病率呈非预期性的快速增长，2008年到2018年期间由18%上升到约29.2%，预计到2030年，中国的患病数将达到约3.14亿[3]。MAFLD的疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、肝硬化和肝细胞癌。

绝经是指月经永久性停止，其本质是卵巢功能的衰竭，40岁以上女性、末次月经后12个月仍未出现月经者，在排除妊娠后则可临床诊断为绝经。绝经是一个重要的生理事件，绝经的发生伴随着明显的代谢变化。国内外相关研究均表明，绝经与MAFLD的进展和严重程度有关，与绝经前女性相比，绝经后女性的MAFLD患病率更高；与男性相比，绝经前女性MAFLD的发病率低于男性，而绝经后发病率增长迅速，甚至高于男性[4-5]。目前认为，绝经后雌激素缺乏在促进内脏重量增加、胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）、动脉粥样硬化性脂质异常和炎症反应中均可能发挥重要作用，从而增加心脏代谢和肝病风险[6]。因此本文就绝经后女性MAFLD发病机制及治疗的研究进展作一综述。

1 绝经后女性MAFLD的发病机制

1.1 雌激素变化与MAFLD的关系

1.1.1 雌激素在肝脏脂质代谢与血脂调节中的生理作用 雌激素能够促进内脏脂肪组织代谢，抑制脂肪生成和糖异生，刺激肝脏糖原合成和脂肪酸的β氧化，并可增强胰腺β细胞接受葡萄糖的刺激，进一步释放胰岛素，促进血糖水平的降低[7]。

雌激素通过核受体（nuclear estrogen receptor,ER）和G蛋白偶联雌激素受体（G-protein coupled estrogen receptor,GPER）发挥作用。ER与雌激素结合后从热休克蛋白释放并由细胞质转移到细胞核，直接诱导各种脂质代谢相关基因的表达[8]。肝脏中最常见的ER是ERα，一项动物研究发现小鼠肝脏中共有706个基因受到ERα的不同调控，同时影响脂质和碳水化合物的代谢[9]。此外肝星状细胞向肌成纤维样细胞转化、分泌胶原蛋白，是肝脏纤维化的关键环节，而肝星状细胞可表达ERβ，雌激素通过ERβ抑制肝星状细胞和肝纤维化转录因子的活化，从而抑制肝脏纤维化的转化。除了直接刺激基因转录外，雌激素还可通过与其他转录因子的相互作用间接调节基因表达，如ER与NF-κB的相互作用还能阻止其与促炎基因结合，间接降低IL-1和IL-6基因的表达，减少炎症反应的发生。ER还可通过激活细胞外信号通路来调节肝脏脂质的代谢，有研究发现雌激素可通过GPER发挥其部分代谢效应[10]。GPER 基因敲除（GPER-knockout,GPERKO）小鼠动脉粥样硬化进展加速、LDL-C升高，其机制可能与GPER抑制脂肪生成，刺激脂肪组织、肌肉和肝脏中的脂肪酸氧化，增加胰岛素分泌，提高胰腺细胞的存活率以及介导抗炎作用有关。

1.1.2 绝经后女性肝脏代谢变化 绝经后女性的血脂特点是血清TC、TG和LDL-C升高，HDL-C降低[11]。绝经后女性的雌激素缺乏状态使肝脏脂肪酸氧化转为脂肪酸生物合成，从而促进TG在肝脏中的积累，诱导MAFLD的发生、发展。雌激素水平下降可直接或间接影响脂质代谢相关基因的表达，诱导肥胖和代谢紊乱。研究发现，缺乏芳香化酶或去除卵巢的小鼠中雌激素水平降低，可抑制游离脂肪酸的β-氧化作用，导致腹部脂肪堆积，促进肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变和肝脏炎症的发展[12]。

1.2 绝经后女性雌激素变化对肝脏的影响机制

1.2.1 雌激素的炎症反应、氧化应激 动物研究结果表明，雌激素可通过抑制巨噬细胞反应和细胞因子分泌来发挥肝脏的抗炎作用[13]。绝经后女性的免疫反应下降，炎症反应增强。卵巢切除术后的MAFLD动物模型中可发现肝巨噬细胞数量增加，同时TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ的水平也明显增加[14]。此外，雌激素的缺乏能通过改变肠道菌群、增加肠道通透性、增强门脉循环库普弗细胞对内毒素的反应来促进肝脏炎症的发生，这些作用还可能与自噬降解和氧化应激有关[15]。

生育期女性较高的雌激素水平具有抗氧化作用，与线粒体功能密切相关，在心脏细胞、神经元和肝脏中表现明显[16]。雌激素对线粒体呼吸链亚基的合成有促进作用，同时雌激素可通过诱导ERα的表达，增强抗氧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等的活性，改善MAFLD患者的线粒体功能、减少活性氧的产生[17]。

1.2.2 雌激素受体失调 肝脏中的一些ER[如过氧化物酶体因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR）、肝 X 受体（liver X receptors,LXR）、法尼醇X受体（farnesoid X receptors,FXR）等]能够根据摄入的营养成分调节代谢途径，并与雌激素相互作用调节肝脏的脂质代谢。这些ER的失调可能导致IR、代谢综合征和MAFLD的发病等。雌性大鼠卵巢切除术后肝脏PPAR-α和LXR表达降低，固醇调节元件结合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c）升高，SREBP-1c下游的脂肪从头合成相关酶表达增加，导致脂质合成增加。PPAR-γ的表达量在高脂饮食（high-fat diet,HFD）喂养的小鼠中明显增加，从而减少脂质的合成和储存，增加脂质沉积和脂肪变性。FXR与肝纤维化形成有关；LXR可被细胞内积累的胆固醇激活，与肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的程度相关；PPAR-γ和FXR在肿瘤形成的过程中均发挥一定的作用[18]。

Sharma等[19]研究发现GPERKO雄性小鼠内脏脂肪含量高、胰岛素敏感性受损、促炎细胞因子水平升高，并在后期研究中发现选择性GPER激动剂可明显改善经HFD喂养的卵巢切除术后雌性小鼠的代谢异常[20]。

1.2.3 IR 有研究发现IR是MAFLD的独立危险因素，绝经后女性中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者MAFLD的发病率超过56%[21]。MAFLD与T2DM间存在双向关系，而IR是两者共同的病理、生理学机制[22]。IR可致游离脂肪酸过度蓄积、氧化应激，从而促进肝脏细胞炎症反应的发生，最终发展为MAFLD；MAFLD可通过脂毒性、氧化应激等机制诱导T2DM，进而导致炎症级联反应和IR的激活；绝经和IR状态分别与T2DM、MAFLD、血脂异常、心血管疾病等相关。因此，可以认为绝经、IR、MAFLD之间存在相关性。

1.3 雄激素和性激素结合蛋白 绝经后女性雌激素水平下降，雄激素水平相对过量，其中睾酮是雄激素的主要成分。与绝经后健康女性相比，绝经后MAFLD女性体内睾酮的生物利用度增加和高雄激素状态[如多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）患者]与MAFLD患病风险增加相关[23]。有研究证实具有生物活性的游离睾酮是雄激素和MAFLD关联的决定因素[24]。

此外，低性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBG）水平也被认为是绝经后女性患MAFLD的危险因素[25]。SHBG是一种主要由肝细胞产生的糖蛋白，其通过与血液循环中的性激素结合来调节游离性激素水平，从而发挥生物效应。一项荟萃分析结果也表明SHBG水平越高，女性患MAFLD的风险越低（OR=0.77，95%CI：0.67～0.89），其机制可能为 SHBG 通过下调脂肪生成的关键酶来抑制肝脏脂肪生成[26]。

2 绝经后女性MAFLD的防治措施

2.1 生活方式改变 生活方式的改变是所有MAFLD患者预防和治疗的一线措施，对糖尿病、高脂血症、肥胖等潜在危险因素的控制是防治MAFLD的重要环节。高脂饮食可促进肝脏脂肪沉积，葡萄糖和果糖在一定程度上可诱导肝脏合成TG，与MAFLD的发生密切相关，而绝经后女性肝脏脂质代谢紊乱，因此低糖、低脂饮食对绝经后女性尤为重要。除欧洲指南推荐的地中海饮食模式外，旧石器时代饮食模式和常规低脂饮食模式也能使绝经后MAFLD女性的肝脏脂肪含量显著持续下降（分别下降50%和49%）[27]。在运动方面，绝经后女性应尽量避免久坐少动的不良生活习惯，运动疗法不仅能降低体脂含量，减轻肝脏脂肪代谢压力，还能改善IR，降低肝酶水平，减少肝脏脂肪变性。有研究发现经过24周有氧运动训练的绝经后MAFLD女性血清ALT和γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）较非运动组均明显下降[28]。

Patel等[29]的研究表明，减少热量摄入、增加体育活动6～12个月可改善MAFLD患者的肝酶等代谢相关指标，并减轻脂肪变性和坏死性炎症（包括肝细胞气球样变和肝纤维化）。国内一项研究结果显示运动（每周2～3次有氧运动训练）与饮食（高纤维膳食模式）相结合的生活方式改变可使50岁以上MAFLD患者的肝脏脂肪含量降低47.9%，并且约44%的参与者肝脂肪含量趋于正常[30]。虽然目前仍缺乏运动与饮食联合治疗绝经后MAFLD女性的临床试验以及观察雌激素在生活方式改变治疗中的变化的相关研究，但改变生活方式仍是绝经后女性MAFLD治疗的基础。

2.2 绝经激素治疗（menopause hormone therapy,MHT）基于雌激素对肝脏的保护作用，MHT被认为在治疗绝经后女性MAFLD中可能有积极影响。Clark等[31]在美国绝经后女性的研究中表明，接受MHT治疗的绝经后女性与未接受MHT治疗组相比，患NAFLD的风险较低（OR=0.69，95%CI：0.48～0.99）。Florentino 等[32]发现，接受6个月以上MHT治疗（包括单纯雌激素治疗组、雌激素联合孕激素治疗组、替勃龙治疗组）的绝经后女性与未接受治疗者相比，肥胖率、IR程度以及MAFLD患病率均明显降低。但由于选择使用MHT的女性在人口统计学和社会经济特征等方面存在差异，MHT与MAFLD患病的关系研究结果可能出现偏移。

理想化的MHT可在肝脏、骨骼、大脑等的代谢中均发挥积极的雌激素作用，同时避免对乳房和子宫产生相应的雌激素影响。临床上选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator,SERM）在不同靶组织中具有雌激素激动/拮抗作用，部分SERM对MAFLD有促进作用（如他莫昔芬在乳腺癌女性患者中的应用使肝脂肪变性的风险），而雌激素对肝脏具有保护作用。因此，由雌激素与SERM组合的组织选择性雌激素复合物（tissue selective estrogen complex,TSEC）类药物可能作为治疗的新选择。初步研究表明，TSEC在降低LDL-C和升高HDL-C中具有积极作用，对预防肥胖和MAFLD有一定的意义[33]。到目前为止，应用MHT防治MAFLD还需要证据等级更高的前瞻性研究去证实。

2.3 其他措施

2.3.1 睾酮管理 有研究结果证明绝经前高游离睾酮水平会增加中年MAFLD的发生率，因此对睾酮的早期管理可能可以降低女性（尤其是PCOS患者）患MAFLD的风险[24]。螺内酯作为睾酮受体的竞争性抑制剂在治疗高雄激素血症症状方面有良好的安全性和耐受性。Polyzos等[34]的研究发现，与单独使用维生素E相比，螺内酯联合维生素E可明显改善MAFLD肝脏脂肪变性和IR，将来可能可以应用到绝经后女性MAFLD的治疗中。

2.3.2 植物雌激素 植物雌激素作为雌激素补充剂，安全性更高，其中染料木素已经在动物实验中被证明能改善肝功能和减缓MAFLD的进展[35]。其他植物雌激素如黑豆、大豆苷元、槲皮苷、氧化白藜芦醇等对改善肝脏脂肪变性和IR也有一定作用。

2.3.3 降糖药物选择 绝经、T2DM与MAFLD密切相关，且IR是MAFLD的危险因素，因此使用胰岛素增敏剂可对绝经后女性的肝脏产生保护作用。一项荟萃分析结果表明，二甲双胍对MAFLD患者的体重、IR等有积极影响，但并未改善肝脏脂肪变性、炎症或纤维化，目前认为二甲双胍在MAFLD中的疗效不足[36]。而选择性PPAR-γ激动剂能通过上调脂联素水平和抑制IR来发挥作用，较PPAR-γ激动剂不良反应小、疗效更好，因此可能作为绝经后女性MAFLD合并T2DM患者的更优选择[37]。此外，胰高血糖素样肽-1（glucagonlike peptide-1,GLP-1）受体激动剂以及钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制剂均被认为是MAFLD合并T2DM患者的未来治疗选择[38]。

3 小结和展望

随着肥胖、T2DM患者数量的不断增多，MAFLD作为代谢应激性肝脏疾病，其发病率在全球范围内呈现持续升高的趋势。本文探讨了绝经后女性MAFLD发生、发展的作用机制，综上所述，雌激素水平下降、雄激素水平相对过量以及性激素结合蛋白水平偏低是绝经后女性患MAFLD的重要机制，其中雌激素水平下降可通过氧化应激、炎症反应促进MAFLD的发生，绝经期雌激素受体的失调可通过诱导脂质沉积、脂肪变性等来影响肝脏脂肪代谢。

绝经后女性MAFLD的防治方面，最重要和最基本的仍是包括运动和饮食在内的生活方式的改变。在MAFLD早期，控制脂肪和糖类摄入至关重要，调整饮食结构、增加体育锻炼均能明显改善肝脏脂肪沉积。除雌激素的保护作用外，维持正常体重、血脂、血糖、胰岛素水平也能降低MAFLD的患病率，因此在绝经前女性中，也应强调健康饮食和规律运动的重要性。MHT能够补充绝经后女性的内源性雌激素，缓解绝经相关症状的同时对肝脏脂质代谢与血脂调节也有积极作用，还能改善IR、降低炎症反应和氧化应激，从而保护肝脏。TSEC作为SERM和雌激素的复合制剂，安全性高、副反应小，能降低LDL-C、升高HDL-C水平，对预防肥胖和MAFLD有一定的意义。但目前的研究证据尚不支持MHT应用于绝经后女性防治MAFLD，仍需大量前瞻性研究去证实。此外，T2DM与MAFLD之间存在双向关系，在降糖药物选择中，选择性PPAR-γ激动剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂与二甲双胍相比能够改善肝脏脂肪代谢、降低IR，可以作为绝经后MAFLD女性合并T2DM的更优选择。

目前临床上尚缺乏关于不同激素组合、MHT剂量和给药途径、MHT开始时间和持续时间的相关研究。绝经后女性的MHT必须遵循个体化原则，可能不利于MHT在MAFLD的疗效研究，而PCOS在绝经后女性中的发病率高且MHT是PCOS的常规治疗方案之一，因此考虑可以首先在绝经PCOS患者中开展MHT及睾酮管理对MAFLD的疗效研究。同时，未来的临床研究设计应综合评估激素治疗的有效性和安全性。未来希望有更多的关于绝经后女性MAFLD预防、治疗策略的研究，以期降低MAFLD发病率和相关死亡率。