重度支气管肺发育不良的表型特征和治疗策略

夏红萍 张拥军

上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科（上海 200092）

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最常见、最严重的并发症之一。早产儿肺发育停滞、宫内和生后损伤及异常修复是BPD的病理生理学基础[1]。重度BPD（severe BPD，sBPD）指早产儿吸入氧气治疗至少28 天，在矫正胎龄36 周时吸入氧浓度>30%或应用正压通气[2]。sBPD的发生率随着胎龄的降低而增加，国外报道，胎龄<32 周的极早产儿的BPD 的发生率为46%，其中sBPD为16%[3]。随着我国极早产儿救治成活率的提高，合并sBPD的患儿也逐渐增多。我国新生儿协作网2019年的数据显示，胎龄<32周的极早产儿中，BPD 发生率为29.2%[4]。由于不同患儿病理生理机制不一，引起疾病的表型特征存在较大差异，给临床诊疗带来相当大的挑战。

早产儿宫内和生后每个环节异常都可影响其肺组织的发育，包括气道、肺泡及毗邻的肺间质和肺血管。BPD 不同的病理生理机制引起不同的疾病表型[4]。肺生长受阻、肺泡化停滞和各种炎症因素暴露引起肺实质性病变。长期正压通气使未成熟儿的气道变形，导致气管或支气管软化。高氧和/或低氧血症、肺循环过度充盈和炎症导致肺微血管减少、畸形以及肺微血管异常重构，表现为肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）。基于肺实质、气道和血管三个组成部分，sBPD的主要表型可分为肺实质性病变、大气道疾病和肺动脉高压。加强对sBPD的关键病理生理和疾病表型特征的认识，有利于采取有针对性的治疗。

1 重度BPD的临床特征

1.1 中-重度肺实质性病变

sBPD患儿通常呼吸机使用时间较长，气道阻力和通气死腔量增加。患儿呼吸窘迫，伴有三凹征，肺部可闻及散在的湿啰音，伴气道狭窄的婴儿，能闻及间歇性呼气相哮鸣音。胸片表现为弥漫性模糊影或条纹状影，散在渗出和/或肺水肿，进一步发展为肺不张与过度充气区域交替存在，伴囊性改变。

sBPD患儿可能发生“急性发作”（BPD spell），表现为发作性的氧饱和度下降，有时伴呼吸相气流停止。胸片出现过度膨胀伴局部模糊和不张。此类屏气发作通常时间较短且自行恢复，可能的发生机制是外周化学感受器障碍，导致呼吸控制调节紊乱[5]。部分患儿出现较长时间的“急性发作”或反射性呼吸暂停，突然的发绀发作，伴有可能危及生命的气流缺失，血二氧化碳分压（PaCO2）明显升高，可能的原因包括：肺部感染、气道内分泌物阻塞、气管软化塌陷、气道高反应或痉挛、肺水肿加重、胃食管反流等。需要针对不同原因作出相应处理，如清理呼吸道、抗感染、调整呼吸支持参数、给予支气管扩张剂、利尿剂等。

对于sBPD患儿，肺部CT比胸片能更好地发现肺实质性病变，主要表现有肺密度减低、模糊、支气管壁增厚和实变等[6]。Ochiai等[7]建立肺部CT严重程度的评分系统，根据9 种影像学表现的严重程度评分（包括过度扩张、马赛克样密度减低、肋间膨出征、肺大疱/肺小泡的数量和大小、胸膜下楔形模糊、肺纹理的扭曲和增厚、实变及肺部病变严重程度的主观印象），每项从0到2，最高18分。BPD严重程度越高，影像学异常的发生率和严重程度越高。BPD患儿肺实质性病变的发生率尚不确定，但>85%的BPD患儿肺部CT上显示出肺结构异常[8]。

1.2 大气道疾病

大气道疾病包括气管/支气管软化，定义为由于软骨环变软及气道平滑肌张力下降导致气道壁疲软，引起气道顺应性增加和管腔变窄。胸腔内气道的变形和狭窄，会降低气流、增加阻力，临床出现吸气性凹陷、呼吸暂停以及呼气相延长。其原因可能是气压伤、慢性或反复感染、慢性误吸和气管插管所导致。

气管/支气管软化的症状包括“BPD急性发作”、支气管扩张剂治疗无效的慢性哮鸣、复发性肺不张、大叶性肺气肿，不能脱离机械通气或不能耐受气管拔管，症状通常在哭闹或用力时加重[9]。气管/支气管软化的婴儿可能因呼吸费力、呼吸做功增加而引起能量需求增加，引起体格生长不良。

纤维支气管镜检查是诊断气管/支气管软化的金标准，也能发现声门下狭窄、肉芽和气管狭窄等。Hysinger 等[10]报道，27 例sBPD 患儿行纤维支气管镜检查，17例有气管软化，11例有支气管软化，13例气道水肿，4 例有肉芽组织，3 例有血管压迫。胸部CT 血管成像（CTA）也能辅助诊断大气道疾病，定义为从吸气相到呼气相，气管或支气管横截面积减少>50%[11]。一项大型多中心队列研究发现，974例BPD患儿中，353例（36.2%）合并气管/支气管软化；与没有气管/支气管软化的患儿相比，气管/支气管软化患儿的胃食管反流、肺炎、接受气管切开术及胃造口术的比例增多，住院时间和机械通气时间更长，带呼吸机出院的比例更高。气管/支气管软化可随着年龄的增加，由于气管软骨成熟和顺应性降低而改善。大约30%的大气道软化早产儿，需要气管造口术[12]。

1.3 肺动脉高压

文献报道，25%的sBPD 婴儿会合并PH[13]。一项对BPD合并PH婴儿的纵向研究显示，诊断为PH 6个月后64%的患儿存活，3年后只有52%的患儿存活下来[14]。

超声心动图是诊断PH 的首选初始检查。在无累及右心室流出道或肺动脉的先天性心脏病的患儿，可通过三尖瓣反流（TR）速度评估肺动脉收缩压（systolic PAP，sPAP），同时测量体循环收缩压（systolic blood pressure，sBP）以进行比较。PH 的严重程度分为：轻度PH（sPAP 为体循环sBP 的1/3～1/2）、中度PH（sPAP 为体循环sBP 的1/2～2/3）、重度PH（sPAP>体循环sBP 的2/3，伴严重室间隔扁平或凸向左心室）。通过动脉导管未闭（PDA）的血流主要为右向左分流，也提示sPAP超过sBP。临床专家共识[15-16]推荐在早产儿矫正胎龄36周诊断BPD时进行超声心动图检查；如果早产儿需要的呼吸支持程度超过其肺部疾病，或者反复发生重度低氧血症时，则更早进行筛查。如果发现有临床意义的PH，则定期进行超声心动图复查，直到确定肺动脉恢复正常。对计划行麻醉手术的高危婴儿进行筛查尤为重要，因为在麻醉诱导期和苏醒期容易诱发PH危象。

早产儿可发生继发性肺静脉狭窄（pulmonary vein stenosis，PVS），通常在出生几个月后发生。PVS可与BPD同时存在，也可发生于只有轻微肺部疾病的早产儿，可能与环境或表观遗传学因素有关。一项研究显示，坏死性小肠结肠炎（NEC）可能是PVS的危险因素，该研究中50%的PVS婴儿在住院期间合并NEC，发生NEC 的平均年龄为4.5 周龄，诊断PVS的平均年龄为20周龄[17]。PVS可逐渐发展，存在重度PH或PH不断恶化的婴儿应评估PVS。如果超声心动图的结果不明确，但临床仍高度怀疑PVS，可能需要行心脏增强CT进一步评估。

心导管术是诊断PH 的金标准，但属有创检查，仅在通过超声心动图评估无法确定PH 的严重程度以及临床高度怀疑存在重度PH、已知或疑似存在分流（PDA、室间隔缺损或房间隔缺损）时进行。笔者曾报道，生后早期的血浆N 末端-脑钠肽前体（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）对极早产儿BPD的发生有预测作用[18]。研究显示连续检测血NTproBNP 水平，有助于评估患儿PH 的严重程度和疗效监测[15]。

2 sBPD的治疗策略

由于sBPD的临床表型多样，近一半的sBPD患儿同时存在2种表型，1/3患儿同时存在3种表型，sBPD的诊治需要依赖多学科综合评估和管理[11,19]。sBPD总的治疗目标是减少肺损伤，避免呼吸道感染和误吸，轻度液体限制以提高肺功能，提供充足的营养促进肺修复，同时确保患儿体格生长和神经发育。

2.1 呼吸支持策略

对于早产儿生后早期，呼吸支持的策略是避免不必要的气管插管和机械通气，以预防继发性的呼吸机相关肺损伤。然而，早产儿逐渐发展到BPD 阶段，肺组织结构和功能已经发生异常，这时盲目尝试拔管改无创通气是不可取的。当患儿存在持续的呼吸窘迫伴吸气性凹陷、反复青紫或心动过缓发作、不能耐受呼吸、物理治疗或日常护理、体格生长不良以及需要重复激素疗程而效果欠佳时，需要给予气管插管及最佳的机械通气参数，以维持足够的气体交换、减少呼吸做功以及促进生长和肺修复。

由于sBPD 患儿的气道扩张和死腔/潮气量比值随着机械通气的时间延长而逐渐增加，因此可能需要越来越高的潮气量才能维持有效通气。sBPD患儿的目标SpO2为90%～95%，pH值维持在正常范围（7.3～7.4）时，可以存在允许性高碳酸血症（PaCO250～55 mmHg），部分患儿可达65 mmHg，以免进一步增加呼吸机支持。随着BPD 的进展，出现不均匀气道阻塞时，需将吸气时间延长至0.4～0.5s以促进肺均匀膨胀；出现肺不张时，将呼气末正压（PEEP）维持在6～8 cmH2O 以减少肺不张，并能防止肺水肿。对于后期出现肺部病变不均一的sBPD患儿，宜采用“大潮气量（8～12 mL/kg）、更长吸气时间（0.5～0.8 s）和低呼吸频率（15～25 次/min）”的呼吸机参数设置，以克服气道阻力、减少肺不张、降低死腔通气，同时需保证足够的呼气时间，避免二氧化碳潴留[20]。若患儿存在气管/支气管软化，则可能需要更高水平PEEP（10～15 cmH2O），保持呼气时气道开放。

通过合适的呼吸支持，sBPD患儿的FiO2逐渐缓慢下调、间断的急性发作减少、能耐受护理和操作、对镇静的需求减少。当患儿FiO2下降至<40%且能维持SpO2≥92%时，部分患儿可以考虑拔管改为经鼻正压通气支持。

2.2 气管造口术

长期机械通气和气管插管可能引发获得性声门下狭窄和喉损伤，特别是需要多次插管的患儿。气管造口术可提供稳定可靠的气道，减少气管内导管移位或阻塞导致的急性事件。对于sBPD患儿，长期气管插管住院可能使患儿错过关键的神经发育期以及必要的早期社会交往。一项多中心回顾性研究显示，更早的气管造口时机与神经发育结局有正相关性，气管造口术能提供持续机械通气，同时尽量增加社交机会[21]。更早的气管造口术，可以让物理治疗师、行为治疗师和语言治疗师更早开始康复治疗。

基于目前的回顾性研究资料，对于需要长期通气的sBPD婴儿，气管造口术的最佳时机和指征仍然缺乏共识。一些NICU，对于PMA 40～44周、预期需要持续呼吸机支持的患儿，会考虑气管造口术[22]。气管造口术主要的副作用，包括早期的伤口愈合、气漏、意外脱管、痰液堵塞、气管损伤（包括瘘、狭窄或塌陷）以及切口肉芽等。

气管造口术可以让部分患儿更早出院使用家用呼吸机，然而一项研究显示，气管造口术的患儿平均住院时间为6.9～12.9个月[23]。出院之前，患儿家属必须接受培训以熟悉气管造口的维护和紧急处理，出院后仍需要新生儿科、儿呼吸科、耳鼻喉科及儿童保健科医师多团队协作支持。有阻塞性中央和上气道疾病的婴儿，在出院后可能需要较长时间的气管造口管。当患儿意识清楚、能不依赖机械通气、呼吸稳定、能有效咳嗽咳痰时，考虑拔除气管造口管。一项回顾性研究纳入了165例需气管造口术和长期呼吸机支持的婴儿，其中58%的婴儿为超低出生体质量儿，在这些超低出生体质量儿中，95%有BPD，22%有PH；5 年生存率为94%，气管造口关闭的中位时间为1.3年[24]。

2.3 肺动脉高压的治疗

持续性中度或重度PH婴儿，可以使用降低肺动脉压的药物，然而对于肺静脉闭塞性疾病、左心室功能不全、心内大分流或存在侧支血管的患儿，降肺动脉压的药物可能有害[25]。未在PH初期死亡的婴儿通常会因肺追赶生长和发育而出现PH 改善或恢复正常，然而，有研究发现有PH 病史的儿童在7 岁时出现亚临床右心室功能不全，尚不清楚其长期影响[26]。

2.3.1 西地那非 西地那非是治疗BPD相关PH的最常用药物，为磷酸二酯酶-5（PDE 5）抑制剂。常用的西地那非口服剂量为每次0.5～1.0 mg/kg，每6～8 小时1 次，最高剂量8 mg/(kg·d)。不良反应包括短暂性低血压、胃食管反流、易激惹（头痛）、支气管痉挛等。曾有报道，儿童使用大剂量、长疗程的西地那非而死亡，因此西地那非的安全性资料尚有待验证。

2.3.2 一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide,iNO）常用于治疗急性PH 危象，常用初始剂量是20 ppm，iNO 治疗有效者通常需要持续治疗3～4 天，但有些患儿可能需要更长的疗程。

2.3.3 波生坦 波生坦为内皮素受体拮抗剂，起始口服剂量每次1 mg/kg，每天2 次，2～4 周增加至每次2 mg/kg。不良反应包括肝功能损害（尤其病毒感染时）、通气/血流比失调、低血压、贫血。

2.3.4 前列环素 前列环素主要有伊前列醇（epoprostenol）、曲前列尼尔（treprostinil）和伊洛前列素（iloprost）。瑞莫杜林（remodulin）的主要成分为曲前列尼尔，2002年被美国FDA批准皮下注射治疗肺动脉高压，2004年批准静脉滴注治疗肺动脉高压。输注前用生理盐水稀释，起始剂量2 ng/（kg·min），每4～6小时增加剂量，直到20 ng/（kg·min），然后根据耐药情况缓慢增加剂量。不良反应包括低血压、通气/血流比失调，需要专用静脉通路，且价格昂贵。

2.3.5 米力农 为磷酸二酯酶-3（PDE3）抑制剂。0.15～0.5µg/（kg·min），与其他血管扩张药合用时，使用更低剂量。不良反应包括致心律失常、低血压、降低心肌灌注，肾功能不全时慎用，可能需要与升压要同时联用。

3 结语

由于sBPD的临床表型多样，病情危重且复杂，死亡率高，给临床诊治带来一定的困难。近年诊疗共识均推荐以多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）合作对sBPD 患儿进行综合管理[15-16,19]。多学科诊疗慢病照护模式，有利于BPD患儿的神经系统发育，以及降低出院后再入院的发生率[27]。我院于2018年，新生儿科联合儿呼吸科、耳鼻喉科、儿心血管科、康复科、营养科及儿童保健科，成立BPD多学科团队协作小组，对临床上sBPD病例定期进行讨论，共同制定诊疗方案。对合并中-重度肺实质性疾病的患儿根据呼吸力学，调整呼吸机参数，辅助抗感染、雾化吸入等药物治疗。对合并支气管软化的患儿，进行气管造口术，并指导家属床旁护理，培训急救技能。对于因合并PVS引起的重度PH，尝试进行介入治疗，积累了临床经验。

总之，新生儿科医师进一步认识并鉴别sBPD不同的临床表型特征，建立多学科团队会诊机制，采取有针对性的治疗策略，有望进一步提高sBPD患儿的存活率，改善其预后。