早产儿支气管肺发育不良的表型演变

丁瑛雪

首都医科大学附属北京友谊医院（北京 100050）

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最常见的晚期并发症之一，是新生儿医学中少有的自首次描述以来一直在不断发展的疾病[1]。在过去的几十年里，由于围生医学的进步、产前糖皮质激素和外源性肺表面活性物质的使用显著降低了超早产儿的死亡率。但是BPD的患病率在过去的30年里并没有显著变化。据估计，在美国，每年有近50 000例超低出生体质量儿出生，约35%患有BPD[2]。胎龄(gestation age，GA)小于28周的婴儿中，BPD的发生率估计在48%～68%，发病率与GA呈反比[3]。国内一项多中心研究显示，胎龄小于28 周早产儿BPD 发病率为45%；胎龄小于26 周发病率高达76.3%。BPD影响约20%的极低出生体质量儿和50%的超低出生体质量儿[4]。由于临床实践、人群特征和所使用的定义不同，不同中心报告的BPD发生率范围很广泛（20%～75%）[5]。对于临床医师来说，BPD的准确诊断有助于指导特定呼吸支持策略和药物的使用。BPD 婴儿临床表现和远期并发症有很大的异质性、BPD 定义的方式和准确性对临床研究具有深远影响。

1 BPD定义的演变

BPD不仅是肺部疾病，而且是一种全身性疾病，对成年人的健康和生活质量具有终生影响[6-7]。与BPD 相关的后续医疗费用是巨大的，远远超出了生后最初的住院费用[8]。BPD是新生儿医学中少数几种已被提出多种定义的疾病之一，高危人群、临床表现的不断变化，促使新生儿医师不断追求能反映疾病严重程度和长期预后的定义。自1967年Northway首次提出BPD定义，经过不同时期多次修订，目前仍缺乏通过BPD定义准确预测未来死亡率和发病率的描述[9-11]。这些不完全相同、可以互相补充的不同版本定义在临床诊断和研究中引起比较广泛甚至激烈的争议。

BPD 最早被用来定义一组患有严重呼吸衰竭的早产儿，他们在接受高氧和正压通气的积极呼吸支持后，从最初的呼吸窘迫综合征中幸存下来，他们的临床过程是特征性的，即重度肺损伤，影像学检查提示过度肺膨胀与相邻肺实质损伤交替存在。因此，BPD 的早期定义依赖于肺损伤，影像学异常，以及氧依赖持续时间>28 天和临床症状。随着肺表面活性物质和产前糖皮质激素的使用，越来越多的小胎龄婴儿存活，BPD 的发病人群转变为超早产儿中，以往的定义难以解释新出现的BPD，于是在2001年，美国国家心肺血液研究所联合NIH修订BPD定义，并首次提出BPD的临床分级。与之前定义的最大的不同是，不依靠胸部X 线影像的证据而仅以临床表现进行诊断分级。根据呼吸支持的不同，疾病的严重程度分为“轻度”“中度”或“重度”。同时提出需要至少28 天的氧疗，以反映慢性肺疾患。重度BPD 患儿的死亡率、生长障碍和神经发育障碍（NDI）增加[12]。NIH 2001 版BPD 的定义不能很好地反映当时的呼吸支持策略，如接受鼻导管氧治疗的患儿、矫正胎龄36周前因严重肺部疾病死亡的患儿未纳入分类，于是2018年NIH下属国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）对BPD 定义再次进行了修订，即NIH 2018版。28天的氧疗需求被去除，因为缺乏远期预测的准确性，且通常被误解为生后28 天需要氧气支持。NIH 2018 版另一个特点是，婴儿需要至少连续3 天以上接受规定的呼吸支持，以尽量减少基于急性突发临床事件进行的分类，同时生后14 天至矫正胎龄36 周前因呼吸衰竭死亡的患儿纳入重度BPD。与未患BPD 的婴儿相比，符合NIH 2018 版标准任何级别BPD 的婴儿更容易有共患病，提示其近期预测的高度灵敏度，但远期预测能力尚未体现。如果将评估时间从36 周延续到40 周，可以大大提高远期预测的准确性[13-14]。不同研究采用不同版本的定义导致BPD 的数据存在很大差异，因此，逐渐提出生理学定义。即吸入氧浓度>30%时可以确定为BPD，而吸入氧浓度<30%患儿应做氧激发试验，逐步降低氧浓度的过程中评估血氧饱和度，以得出患者的血氧饱和度曲线右移程度、通气血流比和左右分流，观察一定时间内调低吸入氧浓度能否满足基本的氧饱和度SaO2（大于90%），进一步确定是否为真正的BPD病例。生理学定义的一个潜在局限只有“BPD”与“无BPD”的二元结果。

目前国内普遍采用的BPD诊断标准是基于NIH 2018 版，即氧疗超过28 天，若胎龄<32 周，根据矫正胎龄36周或出院时所需的FiO2分为：轻度（未吸氧），中度（FiO2<30%），重度（FiO2≥30%或机械通气）；若胎龄≥32周，根据生后56天或出院时FiO2进行划分。肺部X 线表现不作为疾病严重性的评估依据。

2 病理生理的演变

胚胎肺发育分为5个时期，由胚胎期、假腺体期、小管期、囊泡期和肺泡期五个发育阶段。大多数早产儿出生时肺发育处于囊泡期，肺部解剖结构及生理功能尚不成熟，极易受高氧、机械通气压力等因素的影响，使肺泡发育进程受阻，表现为肺发育停滞、肺泡简单化和肺小血管发育不良。BPD 患儿肺发育的关键期，即囊泡期和原始肺泡期被中断，导致无效的气体交换，需要以正压通气和辅助氧疗的形式进行呼吸支持。1967 年首次描述的经典（旧）BPD，伴有严重的气道上皮病变、如鳞状上皮化生、明显的气道平滑肌增生、广泛的肺泡室间隔纤维化和肺动脉高血压重构[15]。现在这种病理改变已不常见，以肺泡简化和肺血管失调伴功能损害为特征的“新”模式已成为新生儿重症监护病房中遇到的主要BPD表型。新型BPD的特点是异质性小，肺泡结构简化，血管床减少，罕见上皮病变，气道平滑肌增厚。BPD的解剖学改变导致了异常的气体交换和肺机械力学。然而，值得注意的是，BPD 的病理特征仅基于少数尸检标本的报告,包括肺泡形成减少、囊性肺气肿、纤维化和可变气道损伤的区域。氧疗、正压通气和脓毒症均引起肺部炎症，与BPD 相关。在动物模型中，单独补充氧或单独正压通气均可导致BPD表型（即肺泡形成减少和微血管损伤）[16]。

3 胸部影像的演变

BPD 最常用的影像检查依然是胸片和胸部CT[17-18]。“经典型”BPD 的胸部X 线片表现分为4期，各期均存在典型特征及明显差异，①早期（Ⅰ～Ⅱ期），生后10 天内，双肺透亮度减低，呈磨玻璃样改变。②中后期（Ⅲ期），生后10～30天，双肺密度不均，伴条状或斑片状阴影，可见小囊状低密度影。③慢性期（Ⅳ期），多数生后1个月后，双肺见线状、网格状、囊泡状样影，呈间质性纤维化改变。“新型”BPD的胸部X线片的动态变化并不像经典型那么明显，主要表现为肺透亮度降低，过度充气、肺不张、囊泡影等，其中囊泡形成是“新型”BPD 的典型表现。影像学异常与矫正胎龄36周时的持续需氧有关。研究发现，与某些已有的临床数据相比，生后7天放射平片的评分与生后28 天的BPD 诊断具有更好的相关性[19]。生后7天的间质性肺炎是矫正胎龄36周前或诊断BPD前死亡的独立相关因素。CT扫描评分系统与一系列临床不良后果相关如氧疗持续时间、睡眠中低氧事件、喘息发生率、BPD患者入院率、临床严重程度评分。胸部CT 大多数评分系统包括支气管周围壁增厚程度，以及是否出现大疱和支气管扩张及严重程度。安静呼吸下新生儿肺MRI可以独立评估BPD 患儿的肺结构异常，描述疾病的严重程度，比任何单独的临床测量指标更能准确地预测近期后果，还可连续评估个体化治疗的疗效[20]，在影像检查方面提供了独特的优势。

肺脏超声检查不需要暴露于X 线，可以在床边进行，临床应用更便捷。超声评分系统对肺的3个不同区域进行半定量评分，显示出预测中重度BPD的潜力[21]。有研究评价在生后1 周时超声评分≥5 分预测 BPD 的灵敏度为71%、特异度为80%，而在生后2周时超声评分仍≥5分则预测BPD 的灵敏度为74%、特异度为100%；超声评分≥8分者有70%会发展为中重度 BPD[22]。BPD早期在超声影像学上并无特异度改变，至BPD晚期出现特征性虫蚀样胸膜线异常、肺间质综合征和囊泡充气征[23]等病理改变。其囊泡充气征是针对晚期 BPD 提出的一个超声影像学征象，见于50%以上的晚期BPD 患儿，在超声影像上表现为散在分布的点状强回声反射，常位于胸膜下区域（需与支气管充气征鉴别，后者位于实变的肺组织内）。超声对BPD早期诊断较为困难，但晚期有很好的诊断价值。

BPD 严重程度分级主要基于胎龄和呼吸支持，影像检查提供的信息较少。

4 临床表型的演变

BPD 的早期临床表型已经有很大的演变，现在大多数患儿表现为轻度或无初始呼吸系统疾病，这些患儿通常采用无创呼吸支持，即使插管，需要的气道压力和氧浓度也较低，在随后的几天到几周内，许多患儿的呼吸功能逐渐恶化，需要增加呼吸支持。尽管这种恶化的确切原因并不总是清楚的，通常与血流动力学上显著的动脉导管未闭（PDA）或感染相一致。少数患者的呼吸过程更为严重，伴有进行性呼吸衰竭，呼吸衰竭恶化通常与肺动脉高压和右心衰症状有关。我们从以下几个方面分别讨论。

4.1 高危因素

越来越多的流行病学和实验证据表明，BPD 患儿暴露于多种可改变肺部发育的因素，如早产及其相关病理、子痫前期、产前类固醇、感染、炎症、母亲吸烟、产前和产后营养、遗传背景、性别和种族等。每一种因素都改变了早产儿肺对损伤的反应。产前因素如母亲吸烟、高血压、宫内生长受限、白种人和男性，不仅是导致BPD 风险的重要因素，也是导致儿童呼吸健康不良的重要因素[24]。虽然出生后的全身性或肺部感染增加了BPD的风险，但产前解脲脲原体定植的作用仍存在争议[25]。一些流行病学研究表明，呼吸道解脲支原体定植与BPD风险增加存在关联[26]。尽管如此，大环内酯类药物治疗脲原体定植在降低BPD方面并没有成功[27]。宫内感染对BPD风险的影响尚不确定，这表明绒毛膜羊膜炎的定义、致病微生物和胎儿炎症反应可能调节这种风险[28]。胎龄小于30 周的早产儿高达65 %合并动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA），PDA 的持续开放，肺血增多，需氧量增加，肺发育也会延缓，特别是伴有血流动力学改变的PDA更容易发展为中重度BPD[29]。肺动脉高压也是导致BPD的独立危险因素。值得注意的是，BPD风险最高的是超早产儿，胎龄小于28周的小婴儿，肺结构发育不成熟，虽然有可能具有气体交换的功能，但很容易受损害。早产儿的初始肺损伤可以持续很长时间甚至数月，取决于呼吸支持的性质和相关呼吸机策略。对BPD高危因素的理解方面已经取得了重大进展，但在寻找有效的预防策略方面仍然存在挑战。新的预防性干预措施，如间充质干细胞、外泌体、免疫调节剂和生长因子，有着很好的发展前景，但它们仍处于临床前阶段[30-31]。

4.2 临床药物的演变

4.2.1 糖皮质激素

自20世纪70年代以来，糖皮质激素一直用于产前促肺成熟，有效降低了极早产儿的死亡率，产前激素使用现在是早产儿的标准预防。但另一方面糖皮质激素的应用可增加消化道穿孔、高血压、高血糖等近期并发症及神经系统后遗症等远期并发症，地塞米松使用可能以神经发育障碍（neurodevelopmental impairment，NDI）和脑瘫的风险增加为代价[32-33]，因此，产后糖皮质激素的使用时机存在很大争议。目前比较达成共识的是生后1周不推荐使用地塞米松。但也有研究提出早期（生后24小时）使用氢化考的松代替地塞米松以降低BPD的发生，同时可降低神经发育障碍的风险[34]。对出生一周后仍需机械通气的婴儿给予低剂量地塞米松(10天内0.89 mg/kg)认为与顺利拔管有关，但并不降低BPD 的发生。为了避免全身性使用地塞米松潜在的神经毒副作用，可尝试糖皮质激素雾化吸入，雾化吸入的局限性之一是由于早产儿本身的低容量和低吸气压力导致肺沉积不良[35]。为了克服这一局限性，可以肺部表面活性剂作为载体将皮质激素注入气管内。雾化和气管内滴入激素似乎很有前景，但还需要更多的数据来说明其安全性和有效性。

4.2.2 肺表面活性物质

外源性肺表面活性剂是新生儿领域里程碑式的治疗方法之一，已被证明可以降低呼吸窘迫综合征的严重程度和死亡率，但没有降低存活婴儿BPD的发生率。与产前激素一样，这很可能是由于使用表面活性物质增加了极早产儿的存活率。近年来，人们对避免气管插管减少肺损伤给予表面活性物质的方法越来越感兴趣。已经开发了许多使用NCPAP治疗的给药技术，包括 Lisa法(less-invasive surfactant administration)和MIST 法(minimally invasive surfactant therapy)。与常规气管插管给予表面活性物质相比，低侵入性操作可有效降低死亡/BPD 不良结局[36-37]。

4.2.3 咖啡因

咖啡因是一种呼吸兴奋剂，甲基黄嘌呤，使用咖啡因可降低BPD的风险，并缩短气管插管通气和氧暴露的时间。重要的是，还能改善18 个月时婴儿的认知和运动功能[38]。推荐生后早期使用咖啡因，生后3 天内开始咖啡因治疗，对降低BPD 和相关的长期神经系统发病率有显著影响[39]。胎龄小于30周的早产儿尽早开始咖啡因的预防治疗。存在的问题是，启动时间、剂量及疗程仍需进一步探讨[40]。

4.2.4 利尿剂

慢性、轻度肺水肿出现在“新BPD”表型的最初描述中，髓袢型和噻嗪类利尿剂在BPD发生发展的不同时期经常使用，多用于呼吸支持水平较高的极早产儿。有研究发现速尿暴露时间的增加与BPD发生率的降低之间存在显著关联[41]。使用噻嗪安体舒通一周后，气道阻力显著降低，但4 周后没有降低。治疗1周和4周后，依从性有所改善[42]。速尿治疗与多种不良后果有关，包括减少体质量增加、电解质损失、肾钙质沉着和代谢性骨病；散在病例如胸片显示有肺水肿,呼吸状况恶化的早产儿可能会考虑使用速尿。

4.2.5 其他

吸入性支气管扩张剂用于BPD患儿以减少气道反应性、气道阻力和改善肺顺应性，已有数十年的历史，但还没有证据表明吸入支气管扩张剂与降低BPD或死亡率有关[43]。建议仅对有哮喘样症状（干咳/喘息）、运动诱发症状、频繁住院和在测试中表现出可逆性的严重BPD患儿使用支气管扩张剂。其他用于预防BPD 的治疗方法如补充维生素A，与对照组相比BPD发生率小幅度但显著降低[44]，预防性使用一氧化氮，对BPD没有显示出一致的影响。

5 展望

自BPD首次描述以来的50年里，BPD的临床表现、诊断和发病机制已经发生了显著的发展，使目前的疾病与最初的描述不同。今天大多数BPD婴儿的呼吸衰竭形式较轻，死亡率较低。然而，很明显，我们在对其发病机制、最佳定义、有效的预防和管理策略等方面的理解上仍存在重大差距，这将需要研究人员和临床医师的继续努力。