KDIGO 2021 慢性肾脏病儿童血压管理临床实践指南解读

张 沛 高春林 夏正坤

南京大学医学院附属金陵医院（东部战区总医院）儿科（江苏南京 210002）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是儿童和青少年慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和终末期肾脏疾病（end-stage renal disease，ESRD）常见的并发症，也是ESRD 患者死亡的主要原因[1]。CKD 儿童和青少年发生CVD 相关的死亡风险是普通儿童的1 000 倍[2]，并随年龄增长而上升[3]。30%～40%成人ESRD 的死亡原因与其在儿童期ESRD的病程中发生CVD密切相关[4]。高血压（blood pressure，BP）作为CKD 儿童最常见的心血管疾病危险因素，愈来愈受到临床重视。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在2012 年针对未接受透析的CKD 患者，发布了第一个CKD BP 管理指南，而KDIGO 2021 CKD血压管理临床实践指南[5]（以下简称“2021 指南”）对2012年指南（以下简称“2012指南”）进行了更新，涉及范围包括最佳血压控制目标、生活方式干预、CKD儿童抗高血压治疗。现在就该指南中关于CKD儿童血压管理进行解读和学习。

1 推荐等级

KDIGO 2021 CKD血压管理临床实践指南的建议强度分为1 级（推荐）或2 级（建议）；支持证据质量分为A（高）、B（中等）、C（低）或D（非常低）。该指南中关于儿童CKD血压管理的推荐等级是2C级。

2 临床实践指南

血压控制目标：对于CKD儿童，使用动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）的24小时平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）应降低至小于等于同年龄、性别和身高儿童的P50（推荐等级：2C）。

2.1 建议一

CKD 儿童每年使用ABPM 方法进行血压监测一次，每3～6 个月用标准化的诊室听诊进行血压监测一次。

2.1.1 ABPM

ABPM是通过仪器自动间断性定时测量日常生活状态下血压的方法，测量次数多，误差小，可检测夜间和睡眠期状态下的血压，并可避免儿童的白大衣效应，有利于鉴别白大衣高血压和发现隐蔽性高血压。2012 年指南指出：对于CKD 儿童，ABPM 是评估高血压的有效方法，因为有相当数量的CKD儿童表现为隐蔽性高血压，仅在门诊测量并不容易被发现和诊断。但由于当时缺少推荐的证据，因此2012年指南没有推荐ABPM的控制目标。随着临床和测量方法的改进和推广，2021 指南建议对CKD儿童每年进行一次ABPM监测，每3～6个月用标准的诊室听诊血压测量方式进行一次血压测量。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）2017年儿童高血压指南也建议将ABPM作为评估儿童血压的金标准，因为ABPM数值与靶器官损害之间关系密切[6]。但ABPM也有局限性。首先，其能否在儿科临床推广的主要阻力是设备的普及、费用和儿童的配合度[7]。其次，通过ABPM 发现儿童血压升高的概率较低，而血压低于P 25 的儿童出现ABPM 升高的概率不高[8]。最后，由于小年龄儿童（年龄太小不能进行ABPM 测量）和身高<120 cm 的儿童，缺少标准的ABPM 数据统计，因此，这一部分儿童如何纳入指南，血压的监测、用药的指导和低血压并发症的预防，还需进一步的临床探索。

2.1.2 诊室血压测量

诊室血压测量由医护人员在标准条件下按统一规范进行测量，是目前诊断高血压、进行血压水平分级以及观察降压疗效的常用方法。诊室血压测量建议使用通过国际标准方案认证的上臂式医用电子血压计或者使用符合计量标准的水银柱血压计进行测量。儿童血压的测量需注意：①选择合适尺寸袖带对准确测量儿童血压至关重要，为了保持与建立标准所测量的血压数据一致，应常规测量右上臂肱动脉血压；②12 岁以下儿童取柯氏音第Ⅳ时相(变音)为舒张压（diastolic blood pressure，DBP）读数。中国高血压防治指南（2018）建议：儿童高血压的个体诊断需要根据连续三个时点的血压水平进行，两个时点间隔2周以上，每个时点测量3次血压，计算后两次的均值或取最低读数作为该时点的血压水平。只有3个时点的 收缩压（systolic blood pressure，SBP）和/或DBP 均≥P95方可诊断为高血压，合并肾脏疾病时，应将血压降至P90以下[9]。

临床首选听诊法测量血压获得儿童的标准血压数据。示波法与听诊法测量的血压值有显著差异性，示波法的测量值略高于儿童正常血压的平均值[10-11]。临床已证实，初始血压可使用校准的仪器进行示波法测量，但对于有高血压风险的儿童(如伴有肾小球疾病)，需通过听诊法确认血压值[12]。因此，2012年指南建议用手动听诊法多次测量收缩压和舒张压来诊断高血压，并且参考患者数周至数月多次血压测量的平均值，来决定是否进行降血压治疗，如果用示波法测量的血压超过同年龄、性别和身高的P90时，建议用听诊法重复测量，确认是否有高血压。而且，2016 年欧洲高血压学会（European Society of Hypertension，ESH）指南关于儿童和青少年高血压管理也建议使用听诊法测量血压[13]。

2.1.3 家庭血压监测（home blood pressure monitoring，HBPM）

HBPM用于评估数日、数周、数月，甚至数年间长时间血压变化和降压治疗效果，适合对患者进行长期的血压监测[14]。对于儿童，HBPM应连续测量7天（至少3天），每天早晚测量，测量前坐位休息5分钟，每次测量间隔1分钟（总测量次数为每周至少12次）。HBPM 主要用于疑似高血压儿童的初步评估，以及接受降压治疗的儿童每次就诊随访前的血压评估[15]。HBPM 的优点：能够在诊室环境之外获得多次血压测量结果，操作相对容易，并容易被儿童和家长接受。但HBPM在儿科临床中的应用推广仍需进一步的研究：HBPM方法的推广缺少针对儿童临床预后的前瞻性随机对照试验结果的支持，以及将标准的诊室血压测量结果转换为家庭血压测量结果的可靠依据。

2.2 建议二

对于CKD伴高血压儿童，如果无法进行ABPM监测，建议按照指南采用标准的听诊法进行诊室血压测量，把SBP控制在同年龄、性别和身高的正常儿童的P90以下。

2012 指南建议CKD 儿童，特别是表现蛋白尿的患儿，收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）应降低至同年龄、性别和身高儿童的P50[16]，并建议使用听诊法测量收缩压和舒张压。这个建议主要是基于严格控制血压和血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）对儿童CKD进展的影响（Effect of Strict Blood Pressure Control and ACE Inhibition on the Progression of CKD in Pediatric Patients，ESCAPE）实验研究结果[17]：CKD儿童血压

蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志，也是血管内皮损伤和高血压发生的重要因素，高水平的蛋白尿与血压控制不良和血压持续恶化密切相关[20]，而微量蛋白尿是心血管事件发生的独立危险因素[9]。2016年ESH指南推荐无蛋白尿的CKD儿童MAP的控制目标为正常儿童的P75，伴有蛋白尿CKD 儿童MAP目标为P50[21]。儿童CKD伴蛋白尿和高血压的临床表现可持续至成年，30%～40% 的儿童在被诊断为高血压的时候已经出现靶器官损害的早期改变，包括心脏构型改变、肾功能的下降和大动脉损伤[9]，因此高血压儿童在成年后发生心血管疾病和肾脏功能恶化的风险明显增加，所以对于CKD 儿童，血压的早期干预是减轻靶器官损伤和病情进展的重要途径。

2.3 建议三

ACEI或ARB是治疗CKD儿童高血压的一线药物，可以降低蛋白尿，耐受性好，但是有高钾血症和对孕妇的胎儿不利的风险。

2012指南建议，对于非CKD儿童，血压高于正常值的P95，就开始降血压治疗[22]，这与欧洲高血压学会建议是一致的[20]。CKD儿童高血压治疗指征：2012 指南建议诊室测量SBP 或DBP 在同年龄、性别和身高儿童的P90以上时，开始使用降压药物，而2021 指南建议使用ABPM 检测血压，当MAP>P50时，就需要降压治疗。上述治疗建议也参考了2017年AAP指南的相关内容：对于13岁及以上的儿童，如果SBP/DBP>130/80 mmHg就开始治疗[23]，但是，对于13岁这个年龄界限尚存在争议，因为许多CKD儿童身材矮小，血压可能低于其年龄的正常平均值。

ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin II receptor blockage，ARB）是治疗CKD儿童高血压的一线药物。AAP 指南[23]建议，对于CKD、高血压和蛋白尿的儿童和青少年患者，均可使用ACEI 或ARB治疗，除了降蛋白作用，ACEI还可保护靶器官，防止和逆转左心室肥厚[24-25]。2021指南建议：对于CKD G1-G4期无论有无糖尿病和蛋白尿，都可以使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（rennin-angiotensin system inhibitors，RASi）治疗，但推荐等级不同（表1）。这与2012 指南建议基本一致：对于慢性肾脏病非透析（chronic kidney disease-on-dialysis，CKDND）儿童，无论尿蛋白水平的高低，都建议给予ACEI 或ARB 降压治疗（推荐等级：2 D）。ACEI 或ARB 是治疗CKD 伴蛋白尿的首选药物，因为RASi不仅可通过降低血压来发挥肾脏保护功能，还通过降低蛋白尿、抑制纤维化和抗炎来维持肾功能的水平。

表1 RASi治疗CKD伴高血压、蛋白尿和糖尿病的推荐等级

关于RASi的剂量，2021指南建议使用各国药品监管机构规定的最大推荐剂量，因为低于最大推荐剂量，RASi的治疗效果是不确定的。如果患者不能耐受最大剂量（如伴发高钾血症），可以使用小剂量治疗。但是此指南中关于RASi的治疗建议仍以成人为主，儿童CKD的RASi治疗证据有限。国内指南关于ACEI/ARB 治疗儿童的用药相对局限，被批准的ACEI儿童用药仅有卡托普利，而且目前尚无被批准的ARB儿童用药[9]。

RASi 的不良反应亦不容忽视。2012 年指南已经指出：RASi有导致高钾血症和GFR降低的风险，CKD 患者应谨慎使用。而且，ACEI 导致肾功能衰竭的发生率、CVD相关死亡率和总体死亡率明显高于ARB[26]。2021指南推荐RASi作为治疗CKD伴发高血压首选药物的重要原因是其对肾脏和心血管（cardiovascular，CV）的保护作用大于潜在的不良反应，其不良反应主要是高钾血症和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。ACEI和ARB可阻断血管紧张素II 的作用，选择性地引起肾小球出球小动脉的扩张，引起肾小球滤过压降低，导致GFR 下降和血清肌酐（serum creatinine，Scr）的升高。另外，RASi对醛固酮的抑制作用，导致高钾血症的发生。对于有高钾血症风险的患者，指南建议在开始RASi治疗之前和之后1～2 周内检测血清钾[27]。因为Scr 升高通常会发生在RASi开始治疗的最初2周内，但在钠和液体摄入正常的情况下，Scr水平会在2～4周内趋于稳定[28]。因此，2021指南建议：在开始服用RASi或增加RASi剂量后2～4周内监测BP、Scr和血清钾的变化，具体监测间隔时间取决于GFR、Scr和血清钾的基线值。如果出现RASi相关的高钾血症，建议通过调控饮食和干预治疗降低血清钾水平，不建议减少RASi剂量或停药[27,29-30]。降低血钾的措施包括：降低饮食中钾的摄入、停用补钾药物和高钾药物、停用代盐（高钾低钠食盐替代品）、服用排钾利尿剂或钾结合剂等[27]。另外，2021指南指出在RASi开始治疗或剂量增加后的4 周内，只要Scr 升高<30%，建议继续给予RASi治疗。但是，如果出现症状性低血压、无法纠正的高钾血症(即使有药物治疗和干预)和eGFR<15 mL·min－1·1.73 m－2，建议减少ACEI或ARB 的服用剂量或停药。对于进入尿毒症期的CKD患者，建议暂时停用ACEI和ARB，准备进行肾脏替代治疗[31]。

对于CKD患者的联合用药，2021指南建议，无论是否有伴有糖尿病，建议避免任何使用ACEI、ARB和直接肾素抑制剂（direct renin inhibitor，DRI）的联合治疗（推荐等级：1 B）。因为，联合用药和单药治疗相比，虽然终末期肾病（End Stage Kidney Disease，ESKD）和CVD 发生率以及总体死亡率没有差别[26]，但联合用药导致高钾血症和AKI的发生率会明显增加[32-33]。

2.4 风险因素

低血压可引发不良事件的发生，而导致CKD发生的根本病因是不良事件发生的潜在风险。在有泌尿系统基础疾病的儿童中，低血压导致脱水、低血压和AKI的风险会增加。这也是2021指南关于儿童CKD 血压管理的推荐等级较低（推荐等级：2 C）的原因。而且，因易发生脱水和AKI的CKD、先天性肾脏病和尿路异常(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)儿童会出现尿液浓缩障碍，容易发生失盐性肾病，因此，积极控制血压可能会导致不良事件的发生。

3 结语

综上所述，KDIGO 2021 CKD 血压管理临床实践指南对儿童CKD 血压的监测方法、监测频率、血压控制目标和相关风险因素做了详尽的指导，血压控制目标与中国高血压防治指南（2018）基本一致，并强调了ABPM的重要性和必要性，而国内指南仍以诊室血压测量为标准。但前者仍缺少CDK儿童降血压治疗的具体药物、剂量和疗程，血压控制与蛋白尿、eGFR和肾脏病理的关系，特别是儿童CKD分期对血压控制目标的影响仍需大样本临床数据的支持。而且，目前儿童标准血压值仍参考诊室听诊测量结的果，基于诊室和家庭的自动示波BP和ABPM需要更规范和标准的儿童数据，因此，经过反复临床验证适合儿童的自动化血压设备是现阶段亟需解决的关键问题。