马来酸依那普利叶酸片对高血压伴高同型半胱氨酸血症病人颈动脉斑块面积的影响

黄剑锋，肖善花，李晨薇，黄绍烈，巢胜吾，段 勇，张必龙，熊玲兵，陈 莉，钟伟兵，0

高血压是一种慢性非传染性疾病，具有发病率高、并发症多、致残率高以及疾病负担较重的慢性疾病[1]。高血压伴有高同型半胱氨酸血症称为H型高血压，H型高血压病人已引起人们高度重视。有研究表明，H型高血压导致心血管疾病的发病率增加，尤以脑卒中的发生率增加为著，其主要原因是颈动脉中层厚度(intima-media thickness，IMT)的改变以及颈动脉斑块的形成。本研究观察马来酸依那普利叶酸片对高血压伴高同型半胱氨酸血症病人颈动脉斑块面积的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月—2021年5月在南昌大学第一附属医院就诊的61例2级或3级原发性高血压病人，符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[1]中高血压诊断标准：在不同日两次测量血压水平均≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg。本研究由我院医学伦理委员会批准后进行。61例原发性高血压病人中男31例，女30例。

1.2 纳入标准 ①严格按照《H型高血压诊断与治疗专家共识》诊断标准[2]入选病人；②病人签署知情同意书；③符合高同型半胱氨酸血症诊断标准(Hcy≥10 μmol/L)。

1.3 排除标准 ①继发性高血压；②心功能不全；③肾动脉狭窄；④恶性肿瘤；⑤糖尿病；⑥冠心病；⑦肝、肾功能不全；⑧外周血管病；⑨近1个月未服用过叶酸等药物；⑩对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物过敏者；妊娠期及哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 经1个月药物洗脱期，生活方式健康。病人每日清晨口服马来酸依那普利叶酸片10.8 mg，治疗3个月后复查血压、Hcy、颈动脉斑块面积。

1.5 观察指标

1.5.1 测量血压 测量血压并进行高血压分级，血压(140～159)/(90～99)mmHg为高血压1级；血压(160～179)/(100～109)mmHg为高血压2级；血压≥180/110 mmHg为高血压3级≥180/110 mmHg。

1.5.2 超声检查 采用PHILIPS iu 22型彩色超声诊断仪，探头频率为8～10 MHz，病人休息5 min后采取仰卧位，头颈后仰的同时偏向检查者的对侧，使颈部尽可能暴露，颈后垫薄枕，依次检查左侧、右侧颈动脉。探头向颈动脉走向，在胸锁乳头肌外侧缘自下向上作连续纵、横切面扫查。检测颈总动脉(common carotid artery，CCA)远端、颈内动脉(internal carotid artery，ICA)起始部、颈动脉分叉处(carotid bifurcation，BIF)的IMT及有无斑块，记录斑块部位、大小、形态、数量和性质。超声检查颈总动脉和左侧、右侧颈动脉斑块面积。当IMT<0.9 mm且颈动脉管壁光滑为正常；而当颈动脉任何一段出现IMT≥0.9 mm、颈动脉狭窄和斑块为颈动脉粥样硬化。

1.5.3 Hcy检测 清晨采集病人肘静脉血3 mL，加入EDTA抗凝管中以3 000 r/min离心15 min后分离血浆，置于-20 ℃冰箱保存，检测病人Hcy水平。

2 结 果

2.1 治疗前后血压、Hcy水平比较 治疗前高血压2级32例，高血压3级29例；治疗后血压正常15例，高血压1级19例，高血压2级19例，高血压3级8例。治疗前后高血压分级分布比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前Hcy水平为(15.545±3.191)μmol/L，治疗后为(13.750±2.425)μmol/L，治疗后Hcy水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 治疗前后颈总动脉斑块面积比较 治疗后左侧、右侧颈动脉及颈总动脉斑块面积较治疗前明显缩小，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 治疗后颈总动脉斑块面积比较(±s) 单位：cm2

3 讨 论

高血压病人普遍存在高同型半胱氨酸血症、低叶酸现象[3]，对我国6个城市(北京、沈阳、南京、西安、哈尔滨、上海)的高血压调查研究显示，H型高血压的比例高达75%[4]。对门诊和病房收治的2 509例原发性高血压病人的调查研究结果显示，H型高血压占所有高血压病人的88.0%，其男性H型高血压患病率为93.2%，女性为82.8%，男性高血压患病率是女性的1.13倍[5]。Hcy的升高可引发心脑血管疾病、神经退行性疾病和外周血管疾病等[6]。国外荟萃分析结果显示，高同型半胱氨酸血症是脑血管疾病和冠心病的独立危险因素。有调查研究表明，高同型半胱氨酸血症人群脑卒中风险发生率增加了87%，脑卒中复发率增加31%，全国脑卒中死亡率增加47%[7]。

叶酸是体内一碳单位的载体，它的生物活性成分是四氢叶酸，在氨基酸转化和脱氧核糖核酸(DNA)合成中发挥一定作用。5-甲基四氢叶酸在维生素B12协同下将甲基转至Hcy生成蛋氨酸，使其转至四氢叶酸并参与叶酸循环。高同型半胱氨酸血症能促进内皮细胞凋亡，耗竭一氧化氮(NO)，促使内皮素释放导致内皮细胞损伤，载脂蛋白A2合成下降，从而胆固醇合成增加，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平下降，使机体处于氧化应激状态，血栓素A2(TXA2)释放和凝血因子的表达，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)氧化，血管平滑肌细胞增生，进而促进泡沫细胞增生和纤维性斑块形成[8]。有研究结果显示，与对照组比较，蛋氨酸颗粒组葡萄糖调节蛋白94(glucose regulatory protein 94，GRP94)、葡萄糖调节蛋白78(glucose regulatory protein 78，GRP78)、半胱氨酸门冬氨酸特异性蛋白激酶12(cysteine aspartate specific protein Kinase 12，Caspase-12)表达明显升高；与蛋氨酸颗粒组比较，马来酸依那普利叶酸片组GRP94、GRP78和Caspase-12表达水平降低，表明马来酸依那普利叶酸片通过抑制血管平滑肌细胞的内质网应激(ERS)途径来逆转血管重构，保护血管平滑肌细胞[9-10]。Potter等[11]荟萃分析研究表明，补充叶酸可降低病人IMT；2009年Hodis等[12]的一项随机双盲临床研究中纳入506例受试者，接受叶酸或安慰剂治疗3.1年，结果表明，服用叶酸可降低病人Hcy、IMT水平。方胜先等[13]研究表明，马来酸依那普利叶酸片可降低H型高血压病人IMT；杜道兵等[14]研究显示，应用叶酸治疗后Hcy水平下降，IMT明显改善；王占成等[15]研究结果显示，应用叶酸6个月后，病人Hcy水平和IMT均较治疗前前降低，但是血压没有明显下降。总之，高同型半胱氨酸血症能加快LDL-C的氧化，降低HDL-C的保护作用，促进血管平滑肌细胞增殖，加速泡沫细胞和纤维斑块形成[16]。

本研究结果显示，治疗后高血压分级较治疗前明显改善(P<0.05)；治疗后Hcy水平低于治疗前，左侧、右侧颈动脉及颈总动脉斑块面积较治疗前明显缩小，差异均有统计学意义(P<0.05)。马来酸依那普利叶酸片为马来酸依那普利和叶酸的复方制剂，具有降压、降低Hcy的作用[8]，马来酸依那普利叶酸片将原高血压3级、高血压2级降至正常血压和高血压1级等，其作用都较显著。脑卒中与高血压、Hcy、颈动脉斑块有密切关系[17-18]，导致颈动脉斑块是高血压初期，引起血管平滑肌细胞ERS，使ERS相关因子GRP94、GRP78、Caspase-12表达增加，使内质网的内稳态失去平衡，血管平滑肌细胞肥大凋亡，动脉血管重构[19-21]。高同型半胱氨酸血症对血管内皮细胞造成损伤，促进动脉粥样硬化形成。马来酸依那普利叶酸片有降低血压和降低Hcy的双重作用，其缓解ERS，保护血管平滑肌细胞，缩小颈动脉斑块面积，防治脑血管疾病的发生有着重要意义。