帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍的临床研究进展

彭 凯，闫卫红

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，以静止性震颤、肌强直和运动迟缓为主要运动症状，并伴有自主神经功能障碍、认知障碍、精神障碍、睡眠障碍等非运动症状(non-motor symptoms，NMS)[1]。目前临床诊断帕金森病主要依据病人典型的运动症状却忽略了NMS。睡眠障碍是帕金森最常见的非运动症状之一，其中以快速眼动睡眠行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)最常见。RBD为夜间深睡眠的一种异态睡眠，最早由 Schenck 等[2]在 1985 年作为单独的疾病提出，是一种主要表现为快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠期肌肉迟缓现象消失并伴有与梦境相关的复杂运动为特点的发作性疾病[3-5]。RBD严重影响病人及床伴的生活质量，且帕金森病病人合并RBD的预后较单纯帕金森病病人差[6]，因此日益受到关注。近年来，前瞻性临床研究发现，RBD可早发于帕金森病典型运动症状出现之前数十年，可作为帕金森病早期生物学标志物之一[7]。因此，早期进行RBD干预，对帕金森病疾病修饰治疗具有重要意义。现就近年来有关帕金森病伴RBD的研究进展进行综述。

1 帕金森病伴RBD的流行病学特点

有研究采用相关量表对多例帕金森病病人进行RBD筛查，发现帕金森病伴RBD的发生率均为15%[8]。但是其他学者通过视频多导睡眠图对帕金森病病人进行筛查，发现RBD的发生率为63%[9]。两组数据波动较大，跨度在15%～63%，是采用的研究方法存在差异或者是其他因素的影响，仍需大样本量的流行病学调查进行证实。而有研究对数千例70岁以上无神经变性疾病的老年人进行了RBD筛查，结果发现，疾病的发生率仅为0.02%[10]。因此，通过对正常人和帕金森病病人中RBD的筛查结果可以推测帕金森病伴RBD较为常见，但确切发生率还需要大型流行病学研究进一步分析。

2 帕金森病伴RBD病因

临床上引起帕金森病病人RBD的因素多种多样，一部分与疾病本身和疾病自身症状相关，另一部分与病人年龄、精神状态、服用药物等有关。目前考虑可能与以下几个病因相关。

2.1 年龄的影响 正常情况下，随着年龄的增加，老年人的睡眠结构发生变化，主要表现为睡眠易受外界干扰，入睡困难、觉醒次数增多[11]。这可能与老年人出现夜间睡眠呼吸暂停、夜间肌阵挛等有关。而帕金森病病人随着年龄增加表现出的睡眠障碍形式以及严重程度会更重[12]。

2.2 帕金森病对睡眠的影响 帕金森病病人中脑边缘系统黑质多巴胺能神经元丢失，使得脑内上行网状激活系统递质投射失衡，引起睡眠障碍。此外，帕金森病本身可对睡眠中枢结构产生影响，引起RBD[12]。

2.3 帕金森病运动障碍的影响 帕金森病均有典型的运动障碍症状，随着疾病的进展，药物疗效减退，导致病人常在夜间出现肢体震颤症状加重。而周期性的肢体运动障碍，可加RBD。

2.4 帕金森病治疗药物的影响 药物治疗虽然可以改善帕金森病症状，但也可加重睡眠障碍，如多巴胺受体激动剂，长期或大剂量的应用均会使睡眠障碍加重。

2.5 帕金森病精神症状的影响 帕金森病常伴发抑郁、焦虑等精神症状，尤其以抑郁多见，常表现为易疲劳、易出现夜间睡眠障碍。

以上因素可能是帕金森病伴发RBD的相关病因，确切的相关病因还需要大量的临床相关数据进行分析。

3 帕金森病伴RBD的发病机制

帕金森病伴RBD的发生主要与脑干神经核团损伤有关。脑干中含有REM期睡眠的开、关结构[13]。REM 期睡眠-关区包括导水管周围灰质腹外侧部、桥脑被盖外侧部；REM-开区有蓝斑核前部、背外侧核下部(sublaterodorsal nucleus，SLD)、视交叉前腹外侧核延伸部、蓝斑、背侧被盖核(laterodorsal tegmental nucleus，LDTN)、脑桥脚核(pedunculopontine nucleus，PPN)及中缝核。动物模型研究显示，正常REM期睡眠存在两个方面：骨骼肌失张力和抑制运动行为；正常REM期睡眠时骨骼肌失张力主要通过抑制脊髓运动神经元同时降低脊髓运动单元的活动来实现[14]。脊髓运动神经元抑制通路可能是延髓网状巨细胞核通过丘脑到达脊髓腹外侧网状结构，进而抑制脊髓前角细胞，使骨骼肌发生失张力发作。桥脑神经核团影响REM、非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠环路，而中脑、前脑部分结构，如黑质、下丘脑、丘脑、前脑基底部及额皮质对上述环路进行调节。通过损毁猫的延髓网状巨细胞核而建立猫RBD模型，因延髓网状结构的损毁解除了脊髓对神经元的抑制，从而出现REM期睡眠的失弛缓，可以说明脑干区损伤可以引起RBD的发生[15]。目前睡眠障碍的发生机制尚无权威的解剖生化机制，仍需进一步研究[16-18]。

4 帕金森病伴RBD的临床特征

RBD的异常行为症状一般在入睡至少 90 min后出现，不同病人发作的频率变异度很大。在睡眠期间，病人会做出与梦境相关的复杂肢体运动，动作猛烈，甚至一些病人还会因此出现自伤、坠床等现象，而在被家人唤醒后，对其询问时，病人表示回忆起梦境中所经历的一切。随着疾病的进展，发作次数和频率逐渐增加[19]。Jeppesen等[20]对上百例帕金森病伴RBD病人进行研究后发现，病人以肌强直症状为主，随着病人病程的延长，相对应的运动症状越明显，极容易出现跌倒等，同时对药物的反应也越来越差。随着病人病程的增加及年龄的增大，病人在睡眠期的肌肉紧张活动越发频繁，且相关的并发症会随之增多。

5 帕金森病伴RBD的其他非运动症状

目前，国内外关于帕金森病伴RBD病人非运动症状的研究结论尚不一致。有文献报道帕金森病伴RBD更易出现认知功能障碍。主要表现在集中注意力、执行能力、短期记忆力、视觉空间能力下降，尤其是视空间能力下降较显著[21]。 有研究发现，帕金森病伴RBD病人自主神经功能障碍加重，并提出这可能与蓝斑、脑桥等与自主神经区域重叠相关；同时还发现帕金森病伴RBD焦虑、抑郁情绪加重，可能与病人的中脑和黑质受累使去甲肾上腺素等神经递质水平下降，递质减少从而造成精神症状有关；此外，在病人发病期间，路易小体会累及中脑中缝核，从而导致病人边缘叶5-羟色胺减少，致使疲劳现象的出现。因此，病人易产生焦虑、抑郁情绪，主诉睡眠障碍、易疲劳，这三者之间易造成恶性循环，导致病人的生活质量更差[20]。临床研究发现，相较于无合并RBD的病人，帕金森病伴RBD的非运动症状更严重[22]。因此，应密切关注帕金森病伴RBD病人的非运动症状，一旦出现非运动症状应及时干预，改善病人生活质量和预后。

6 帕金森病伴RBD的治疗

临床上帕金森病伴RBD的治疗包括药物治疗和非药物治疗。非药物治疗是目前RBD 的标准化治疗手段，其中减少睡眠自伤行为以及对伴侣的伤害、创造安全睡眠环境是治疗RBD的首要推荐，包括：第一，移除一切可能的危险物品；第二，将不能移除的尖锐物品边角用软物包裹；第三，降低床的高度，床边放置地毯，将床放置在远离窗户的位置。建议病人单独睡觉，至病情得到控制[23-25]；同时，建议病人与伴侣分室居住，需要规律作息，睡前避免饮酒及使用精神兴奋作用的药物。

褪黑素为一种内源性激素类药物，一般睡前服用。它通过调节生理周期起搏点，恢复生理性周期节律，对不规律作息具有较好的改善作用，且不良反应少，常作为氯硝西泮的替代用药。由此可见，褪黑素更适合患痴呆、神经退行性疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病的老年病人。褪黑素可能通过调节γ-氨基丁酸抑制和稳定昼夜节律来治疗RBD[30]，目前该药物的具体作用机制仍不清楚， 需要更大的样本量进一步来确定药物疗效。

抗胆碱酯酶药物如利斯的明较安慰剂可减少RBD病人的发作频率，多奈哌齐可减少多导睡眠图的RBD频率和强度[31-32]。但也有文献报道抗胆碱酯酶药物可诱发部分神经退行性疾病的RBD症状[33]。因此，目前抗胆碱酯酶药物对RBD病人的疗效尚不明确，仍需要大型的临床研究来证实。

多巴胺受体激动剂在RBD中的效果是显著的，主要机制为RBD可能与黑质纹状体多巴胺能系统功能障碍有关。有研究显示，普拉克索可改善RBD症状发作频率和严重程度，这可能与改变梦的内容或降低REM密度有关[34]，但其大部分作用机制仍不清楚。研究表明，低剂量普拉克索可促进睡眠效率，而高剂量普拉克索可能会引起睡眠障碍，加重病情并明显降低药物的疗效[35]。有研究发现，普拉克索对帕金森病伴RBD病人的症状改善率达到了65%左右[36-37]。但也有学者研究发现，普拉克索治疗帕金森病伴RBD病人 3个月后，与治疗前相比较，临床症状改善不明显[38]。所以，是否具有改善临床症状的效果，还存在一定的争议。

此外，目前有文献提出确诊RBD后需及时进行神经保护治疗，可延缓突触核蛋白病的进展[39]。大麻二酚是大麻植物的主要非精神药物成分，具有广泛作用，包括催眠、抗精神病、抗焦虑和神经保护作用。有文献报道大麻二酚通过促进乙酰胆碱的释放参与睡眠的调节[39]。此外，还可以通过抗炎、抗氧化、调节参与突触核蛋白病的靶点而发挥神经保护作用[40-41]，但关于该成分治疗RBD的文献报道较少，仍需进一步研究。

另外，一部分抗抑郁药可加重或诱发RBD，需尽量避免使用。未来关于RBD治疗的研究需关注以下几方面：①进行大型随机、双盲对照的药物治疗临床研究；②关注药物对治疗结果的影响，预防损伤、改善睡眠质量、减少日间活动的不良影响，改善RBD的多导睡眠图特征；③给予干预措施的同时，应降低疾病转化风险的效应。

7 小结与展望

目前，RBD是运动障碍性疾病及神经-睡眠障碍疾病领域中的研究热点。RBD是帕金森病等突触核蛋白病的危险因素和前驱症状[42-43]，可作为帕金森病首发症状出现而贯穿帕金森病病人的整个病程，并且随着疾病的进展而逐渐加重。帕金森病伴RBD的病人一般存在年龄大及病程长等特点，在疾病修饰疗法的发展过程中，早期识别和治疗RBD对于帕金森病病人早期诊断和治疗就显得尤为重要。RBD是否可作为神经变性疾病的早期临床指标，仍需要大型的临床研究进行验证。此外，帕金森病伴RBD的药物治疗方面仍存在争议，这方面的作用及机制值得进一步探讨，是未来帕金森病伴RBD领域重要的研究方向。相信随着科技与医疗水平的不但提升，在不久的将来，对帕金森病伴RBD治疗会取得更大的突破，为病人带来更好的治疗效果。