产后溶血性尿毒综合征的研究进展

许永会

（1.四川大学华西第二医院妇产重症医学科；2.四川大学华西第二医院出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都 610041）

溶血尿毒综合征（haemolytic uraemic syndrome,HUS）是一种血栓性微血管病，表现为血小板减少症、微血管病性溶血性贫血和急性肾功能障碍三种临床症状。约90%的HUS患者伴有大肠杆菌感染，其导致的腹泻，称为典型HUS；约10%的HUS与感染无关，称为非典型HUS[1]。产后溶血性尿毒症综合征（postpartum hemolytic uremic syndrome,PHUS）为非典型HUS的一种，患病率为1/25 000，86%的患者发生在产后，少数病例发生于妊娠晚期，且肾脏预后差[2]。因该病早期诊断困难，容易导致治疗延误，孕产妇死亡率极高，目前仍是产科领域中一项具有挑战性的疑难病症。

1 病因及相关发病机制

HUS根据病因及发生机制的不同分为典型HUS、非典型HUS。典型HUS大多由大肠杆菌肠出血性菌株的志贺毒素感染导致细胞内损伤所致，因常伴有腹泻症状，又称腹泻型HUS，主要发生在5岁以下的儿童；少数典型HUS由肺炎链球菌或病毒感染所致。非典型HUS包括补体替代途径失调诱导的内皮细胞损伤，或因自身免疫性疾病、感染、癌症、移植、药物和妊娠相关的继发性细胞内皮病变导致微动脉和毛细血管内微血栓形成[3-4]。

PHUS属于非典型HUS中的一种类型，主要与妊娠有关，主要发病机制包括以下几个方面：①原发性或继发性补体替代途径失调：其是非典型HUS的主要发病机制，替代途径主要包括补体因子H(CFH)、膜辅蛋白(MCP)、补体因子I(CFI)、补体因子3(C3)、补体因子B(CFB)、血栓调节蛋白基因(THBD)，补体调节因子(CFH、CFI、MCP、THBD)功能突变失活导致补体替代途径失调。据文献报道，随着妊娠并发症的发展，患者补体系统被激活，在分娩时达到峰值；而补体调控因子的遗传突变易导致补体过度激活，导致弥漫性血管内皮损伤、毛细血管内微血栓形成、微血管溶血，继发脏器功能损伤；由于肾脏血管内皮细胞更容易受到补体的破坏，因此其成为最易受累的器官，极易发生急性肾功能损伤[5-6]。妊娠相关HUS和非妊娠相关非典型HUS的发病严重程度、补体基因变异频率基本相同。其中，CHF基因突变是西方国家较常见的一种，也是预后较差的一种亚型人群。通常情况下，非典型HUS往往同时发生多种类型的基因突变。②凝血功能异常：妊娠期间患者处于高凝状态，若伴有子痫前期、溶血、肝功异常、血小板减少综合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and a low platelet, HELLP)、产后出血、胎盘早剥、羊水栓塞，易诱发肾血管痉挛、微血栓形成，严重时导致肾功能损伤。最新研究发现HUS亦存在凝血系统基因突变[5]，这促使研究者需重新定义HUS。③遗传：相关研究发现，PHUS与遗传因素有关，且大多伴有恶性高血压，预后差。④感染：细菌毒素或病毒感染后导致肾脏缺血、凝血功能异常[2,7]。

2 诊断及鉴别诊断

妊娠容易发生各种血栓性微血管病如HELLP综合征或血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)，在妊娠期和产后，由于类似的血栓性微血管疾病，往往容易导致妊娠相关HUS的识别延迟进而延误治疗[8]。因此，PHUS的早期识别具有重要意义，目前PHUS的诊断以临床诊断为主。

2.1 临床症状和体征 PHUS大多于产后10周内发病，少部分发生于妊娠晚期，经产妇多见。部分患者可出现前驱症状，如发热、头痛、乏力等，典型的临床表现包括少尿或无尿、血尿和血红蛋白尿、氮质血症、水钠潴留、黄疸、高血压，并出现经典三联征（急性肾功能衰竭、微血管溶血性贫血、血小板减少）。少数患者可出现中枢神经系统症状（如头痛、抽搐、意识障碍）、心力衰竭或肺水肿[9]。

2.2 实验室检查 ①血涂片：破碎细胞比例＞1%，网织红细胞增多；②血常规：溶血性贫血，严重时血红蛋白≤60 g/L；血小板＜150×109/L甚至更低，且伴有形态及功能异常；③生化指标：血清胆红素增高(间接胆红素增高为主)，转氨酶升高，乳酸脱氢酶增高，血浆白蛋白降低；血清尿素氮、肌酐急剧增高，肌酐清除率下降；④凝血功能：凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)延长；纤维蛋白降解产物增加，纤维蛋白原降低；⑤Coombs 试验阴性；⑥小便分析：出现血尿、蛋白尿、病理管型；⑦补体蛋白相关因子及基因检测、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性检测，PHUS患者血浆ADAMTS 13活性＞10%；⑧肾脏活检：可见肾小球毛细血管及动脉内有广泛微血栓，肾小管上皮细胞坏死[10-12]。

2.3 鉴别诊断 PHUS应与妊娠期高血压疾病、HELLP 综合征、TTP等疾病相鉴别。研究发现，补体旁路途径的相关基因和分子检测有助于鉴别以上疾病，如血管性血友病因子（vWF）、ADAMTS 13、C3和C4等。vWF在TTP、HUS中均增高，ADAMTS 13＜10%是TTP的重要特征，且TTP患者容易出现神经系统症状如意识状态改变、谵妄、抽搐等[7]。然而，目前实验室检查仅能确诊部分PHUS患者[11]，基因检测时间长，临床诊治过程中若有发生以上临床症状及体征者，需高度警惕PHUS，并及时给予相应的有效治疗，从而降低孕产妇死亡率。

3 治疗

PHUS的治疗尚无特效方案，若不及时治疗，急性肾功能衰竭发展为终末期肾病（end stage renal disease,ESRD）的风险显将著增加。目前持续血液透析、血浆置换或新鲜冰冻血浆输注仍是首选的一线治疗方法。随着遗传学和临床研究的发展，非典型HUS的靶向治疗成为一种新的有效治疗手段。

3.1 肾脏替代治疗 确诊或高度怀疑PHUS的患者应在24 h内尽早开始肾脏替代治疗，对于急性肾功能损伤、高钾血症、严重代谢性酸中毒、肺水肿、心力衰竭、持续高血压、意识障碍、脑水肿患者应尽早进行持续血液透析滤过。而腹膜透析由于可避免全身肝素化、降低腹部伤口和子宫出血风险，具有一定优势[9,11]。但是，目前持续血液透析滤过及持续血液透析仍是推荐的首选肾脏替代治疗方案。

3.2 血浆置换或血浆输注 尽管目前对血浆置换及新鲜冰冻血浆输注治疗的效果存在争议，但血浆置换仍是目前HUS的一线治疗方案。血浆置换、输注新鲜冰冻血浆可有效清除血浆异常补体成分，并及时补充必要的凝血因子，大部分患者的血液指标可得到缓解，包括血小板恢复至150×109/L以上、改善溶血、LDH降至正常水平等[2,11]，有效降低了患者死亡率。但CFH或CFI突变的非典型HUS患者，血浆置换或新鲜冰冻血浆输注往往不能有效改善其血液学指标及肾功能。

3.3 糖皮质激素 糖皮质激素可作为辅助治疗手段。研究显示，血浆置换与免疫抑制药物(如环磷酰胺或利妥昔单抗)联合治疗，以糖皮质激素和免疫抑制药物进行诱导和维持治疗的效果较好[13]。

3.4 靶向治疗 依库珠单抗（Eculizumab）是第一种特异性补体抑制剂，通过抑制补体C5的过度激活，减轻炎症反应、细胞内皮损伤，减少微血栓形成，从而改善肾功能和血液学结果。依库珠单抗治疗的患者，血小板减少通常可在48～72 h内得到改善，但肾功能和其他器官损害的改善可推迟数周至数月[1]。该药可穿过胎盘，但可在怀孕期间和哺乳期使用。文献报道，使用依库珠单抗治疗的首发妊娠相关HUS者疾病缓解率更高，显著降低肾功能衰竭及孕产妇死亡。在血浆置换、血液透析和激素治疗失败的患者使用依库珠单抗治疗仍有较大获益[5,14]。依库珠单抗对抗CFH突变的HUS有一定的疗效，但这类患者的最佳治疗方案仍有待进一步研究。目前依库珠单抗是非典型HUS的一线治疗药物，针对临床高度怀疑HUS者推荐在48 h内使用依库珠单抗治疗，但该药价格昂贵，目前临床上尚未得到广泛应用，国内使用该药治疗的临床经验亦不足。

3.5 肾移植或肝肾联合移植 对于补体相关因子突变的非典型HUS肾移植疗效并不理想，复发率高，目前C3、CFB 突变患者接受肾移植治疗的研究较多，但疗效尚不明确，而CFH、CFI 基因突变者不推荐肾移植。由于CFH、CFI、CFB和C3主要在肝脏、肾脏合成，因此肝肾联合移植的治疗逐渐成为严重补体相关性HUS患者的有效治疗手段，但是不同的突变类型疗效不同，对于CD46基因突变及CFH基因突变但体内无CFH自身抗体的患者移植效果较好[15-16]。因此，在肾移植或肝肾联合移植治疗前需行基因筛查确定基因突变类型。

3.6 其他综合治疗 PHUS患者应积极给予抗生素预防感染、脏器功能支持、严重贫血者可输红细胞悬液纠正贫血、必要时输注血小板、营养支持及水电解质平衡等，避免使用肾毒性药物。对于妊娠期间发生PHUS的患者，原则上应尽快剖宫产终止妊娠[11,14]。

4 预后及展望

PHUS是一种罕见、诊断困难、进展快、预后极差的疾病，若不及时得到针对性的治疗，孕产妇死亡率极高。因此，临床工作中应提高警惕，早期诊断，一旦怀疑PHUS时，应及时给予相应治疗。然而，经持续血液透析、血浆置换等治疗后，仍有超过一半的患者发生ESRD[17]。补体抑制蛋白单克隆抗体是一种安全有效的靶向治疗，在很大程度上改善了非典型HUS的治疗效果，但该药目前尚未得到广泛应用，持续血液透析、血浆置换仍然是PHUS一线治疗方案。目前仍需更多的相关研究以探索更多的检测手段，研制更多的靶向治疗药物为PHUS患者的诊治提供更多帮助。