类似于卵巢性索间质肿瘤的子宫肿瘤2例并文献复习

郜 翔，樊素珍，程俊杰，李红雨，张宏健，赵书君，王宝金

(郑州大学第三附属医院妇科、河南省卵巢恶性肿瘤国际联合实验室，河南 郑州 450052)

1976年，Clement和Scully首次详细论述并提出了“类似于卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤(uterine tumors resembling ovarian sex-cord tumors，UTROSCT)”[1]的概念，但至今能检索到的报道病例不足100例，极为罕见，临床表现无特异性，极易误诊。2020年4月至2021年5月郑州大学第三附属医院共收治UTROSCT患者2例，现做如下回顾性分析并文献复习，以期探讨UTROSCT的临床病理特点及最新诊治进展。

1 资料与方法

1.1 一般资料患者1，42岁，于2020年4月13日因“月经淋漓不尽半年”在我院就诊。现病史：患者既往月经规律，15岁初潮，经期7 d，周期28 d，经量中等，偶有痛经，末次月经2020年3月29日，半年前出现月经淋漓不尽，经期延长至10 d，量少，色淡红，于当地医院查彩超提示：黏膜下肌瘤(报告单丢失)，要求观察，未做特殊处理；就诊我院后查彩超提示：宫腔内可及范围约15 mm×14 mm不均质回声，内以低回声为主，可及范围约9 mm×6 mm无回声，周边可及血流信号，宫腔下段至宫颈管内可及范围约55 mm×7 mm不规则液性暗区，向子宫前壁下段切口处延伸，此处肌层较薄处厚约2 mm，遂初步诊断“黏膜下子宫肌瘤、子宫切口憩室”收住院。既往孕4产2，16 a前、10 a前分别于当地医院剖宫产1次，家族中无类似病史，无遗传病史。

患者2，46岁，于2021年5月6日因“发现子宫肌瘤7 a，月经量增多2个月”在我院就诊。现病史：患者既往月经规律，经期5 d，周期28 d，经量中等，无痛经，末次月经2021年4月4日，7 a前体检发现“子宫肌瘤”，彩超提示瘤体大小2 cm×3 cm，无腹痛、月经改变等，定期复查，瘤体缓慢增大。2个月前月经量明显增多，有血块，经期正常，1个月前当地检查彩超提示：宫腔占位(黏膜下肌瘤不排除)，查血红蛋白91 g/L，建议治疗，遂来我院就诊并以“宫腔占位”收住院。入院后2021年5月7日查阴超提示：子宫体大小81 mm× 85 mm×73 mm，宫颈长27 mm，子宫后位，轮廓清晰，肌层回声不均匀，于子宫左底壁可及范围约62 mm×40 mm(内缘凸向宫腔，外缘距宫底浆膜层约3 mm)的低回声，周界清，彩色多普勒血流显像(color Doppler flow imaging，CDFI)：内可及较丰富血流信号。右侧卵巢内可及范围约31 mm×14 mm的无回声，内透声佳，CDFI：囊壁可及血流信号。宫颈前壁可及范围约11 mm×8 mm低回声，周界清，似有包膜，CDFI：未及明显血流信号。提示：宫壁低回声(子宫肌瘤？壁间凸向宫腔)，右卵巢囊肿(生理性？)，宫颈前壁低回声(透声差的囊肿不排除)。既往无疾病史，孕2产1，顺产1次，家族中无类似病史，无遗传病史。

1.2 标本获得及病理检查患者1行宫腔镜检查及电切术取得标本送病理检查，患者2行腹腔镜子宫全切术取得标本送病理检查；标本组织常规制片，HE染色，光镜下观察，并行免疫组化染色。

1.3 治疗患者1入院完善检查，无手术禁忌症，于2020年4月14日行宫腔镜检查，术中见：宫颈内口下方见一浅、宽膨大，子宫内膜絮状增生，粉白色，中厚，子宫前壁见一不规则黄白色团块组织约1.5 cm×1.0 cm，双侧宫角及双侧输卵管开口不能显示，遂行“诊断性刮宫+宫腔镜下子宫黏膜下肌瘤电切+瘢痕憩室修补术”，术后病理回示：(子宫肌瘤)倾向小细胞恶性肿瘤，建议免疫组化进一步明确诊断；(宫腔诊刮组织)子宫内膜息肉，局部内膜间质生长活跃。后行免疫组化显示：肿瘤细胞雌激素受体、孕激素受体、Calretinin、CD99、CD56、Inhinbin-α、WT-1、Vimentin、SMA及Desmin阳性，S-100部分阳性，AE1/AE3弱阳性，EMA、Melan-A及CD117阴性，Ki-67增殖指数10%。诊断：(子宫肌瘤)考虑类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤；(宫腔组织)子宫内膜息肉，局部内膜间质生长活跃。2020年4月30日经上级医院病理会诊，提示：(子宫肌瘤)小细胞肿瘤，结合组织学形态及免疫组化结果符合类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤。与患者及家属沟通后2020年5月6日行“腹腔镜下子宫全切+双侧输卵管切除术”，术中见：子宫前壁凸起一小肌瘤，直径约1.5 cm，包膜完整，余子宫、双附件外观无异常。术后病理提示：(子宫+双侧输卵管)子宫壁间平滑肌瘤伴玻璃样变性，增生性子宫内膜，宫腔局部内膜缺失，显微组织增生伴肉芽肿形成，宫颈鳞状上皮黏膜慢性炎，双侧输卵管未见特殊，双侧宫旁未见特殊。术后未行其他治疗，随访至2021年7月无复发。

患者2入院完善检查，无手术禁忌证，与患者及家属沟通后2021年5月10日行“腹腔镜下子宫全切+双侧输卵管切除术”，术中见：子宫增大如孕50余天状，呈球形，质硬，双附件外观无异常。术后病理提示：(子宫+双侧输卵管)形态结合免疫组化结果考虑低级别子宫内膜间质肉瘤伴平滑肌及性索分化，颈体交界及双侧宫旁未见明确病变；萎缩性子宫内膜；慢性宫颈炎伴鳞化，双侧输卵管未见特殊，建议专科病理会诊。免疫组化显示：雌激素受体、孕激素受体、CD10、CD99、Desmin、SMA、Vimentin、h-caldesmon阳性，AE1/AE3灶阳，β-catenin膜阳，WT-1、EMA、Inhibin-α、Cyclin D1阴性，Ki-67增殖指数5%。病理经上级医院会诊提示：(子宫)UTROSCT。与患者及家属充分沟通后，家属要求再次手术切除双侧卵巢，遂于2021年5月22日行“腹腔镜下双侧卵巢切除术”，术后病理提示：(左卵巢)未见肿瘤组织，(右卵巢)未见肿瘤组织。术后患者恢复良好，目前已完成术后第1次随访，未见异常，我们将继续严密随访。

2 讨论

UTROSCT的概念在1976年首次由Clement提出[1]，但在此之前，子宫内膜间质肿瘤的性索样分化已经在回顾性分析中多次被报道。Clement将14例子宫内膜间质肿瘤分为Ⅰ型及Ⅱ型2组，Ⅰ型(间质优势)的6例肿瘤外观与之前描述的子宫内膜间质肿瘤相同，但其内部有类似于性索肿瘤的局灶上皮样分化；肿瘤表现出与单纯子宫内膜间质肉瘤一样的侵袭性，随访过程中，有3例发生了局部复发或远处转移，2例死于肿瘤。Ⅱ型的8例肿瘤主要或完全为上皮性肿瘤，缺乏明显的间质成分，这些肿瘤的特征是丛状索和小梁，以及巢状和小管；更接近卵巢性索肿瘤；病变仍然局限于子宫，术后病程良好，随访4个月～7 a没有复发。由此奠定了UTROSCT的诊断及预后判断的基础。

UTROSCT临床症状包括异常子宫出血、子宫增大等，甚至有患者因颅外高泌乳素血症为临床症状，影像学检查可表现为子宫肌壁间、黏膜下肿物，通常边界良好，但也有侵犯周围组织的可能[1-2]。同样也有关于宫颈UTROSCT的报道[3]。 肿瘤的最大直径为2～15 cm，平均约为6 cm。切面为肉质，灰色，黄色至白色[4]。

光镜下UTROSCT表现出不同比例的性索状生长模式，包括片状、巢状、小梁状、索状或小管状结构[5]。有些肿瘤可能有网状或肾小球样成分，肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性或泡沫细胞质，有点类似于间质细胞瘤或类固醇细胞瘤[6-8]。

在分析了UTROSCT中的大量免疫组化数据后，Irving等[7]得出结论，UTROSCT中最常见和最可靠的组织化学标志物是钙网蛋白、抑制素、CD99和Melan A，并且钙网蛋白和其他3种标志物中的至少1种的阳性反应强烈提示UTROSCT，且因为抑制素将Leydig样和泡沫细胞染色，这一特征与卵巢性索间质肿瘤一致，也用于UTROSCT的确诊。

Clement等[1]的研究认为UTROSCT起源于子宫内膜间质细胞、子宫腺肌病，这些基质肿瘤被认为是间质肌病、子宫内膜异位症或多能性子宫内膜-间质细胞来源，进一步研究建立的形态学和免疫组化特征更符合UTROSCT来自多能间充质-子宫细胞的起源的假设。在2014版WHO女性生殖系统肿瘤分类中，将本病归入子宫内膜间质及相关肿瘤范畴，明确提出UTROSCT是一种无子宫内膜间质成分、类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤[9]。然而，尽管形态相似，这些肿瘤在分子水平上既不类似于卵巢性索间质肿瘤，也不类似于子宫间质肿瘤[10-11]。

2009年，Staats等[12]研究指出UTROSCT缺乏子宫内膜间质肉瘤常见的JAZF1-JJAZ1基因融合，2015年Chiang等的报道[13]进一步指出，该肿瘤缺乏卵巢性索间质肿瘤特征性的FOSL2基因。2019年，Dickson等[14]通过RNA测序提出UTROSCT是一类以复发性核受体共激活因子2/3 (nuclear receptor coactivator 2/3，NCOA2/3)基因融合为特征的独特肿瘤，此后，Goebel等[15]通过更大样本量(26例)的进一步研究报告了UTROSCT的形态学谱，证实了复发性NCOA2/3基因融合，并发现了涉及NCOA1的新型融合，其报告中显示，81.8%(18/22)的病例中发现NCOA1～3融合，最常见的融合伙伴是雌激素受体1(estrogen receptor 1，ESR1)或乳腺癌雌激素调控基因1(growth regulation by estrogen in breast cancer 1，GREB1)，最常见的融合为ESR1-NCOA3，发生率为40.9%(9/22)。以至于近2 a出现了多篇涉及UTROSCT与NCOA1～3基因融合相关病例的报道[16-17]。UTROSCT的鉴别包括平滑肌瘤、子宫内膜间质肿瘤、腺肉瘤、黑素瘤和子宫内膜样癌等[4, 18]。通过免疫组化和基因诊断可能对其鉴别诊断有帮助。

UTROSCT长期随访预后良好，仅见个别复发及转移病例报道[19-20]，因此被认为是恶性潜能未定的肿瘤[4, 21]。故而对于该病的治疗方法，首选子宫切除术，术后除定期随访外，无需特殊辅助治疗[1]。而对于意外发现的UTROSCT，如患者有生育要求，也可考虑保留子宫观察，已有相关患者保留子宫后成功生育的报道[16, 22]。对出现局部浸润、淋巴转移或远处转移者，必要时行盆腔淋巴结清扫、网膜切除、宫旁组织切除术或宫颈切除术[17]，盆腔淋巴结清扫时可选择微创的腹膜后淋巴结切除[23]。而基因水平的研究同样在治疗上给了我们新的提示，Chang等[24]研究认为具有GREB1融合的UTROSCT可能具有较高的复发转移风险，Bennett等[25]通过3例复发肿瘤的研究首次强调了UTROSCT与广泛的横纹肌分化，ESR1-NCOA2融合和复发、转移之间的关联。在2020年WHO第5版女性生殖器官肿瘤分类[21]中，已经明确指出UTROSCT的分子生物学特征常伴GREB1和ESR1重排，有利于其与子宫内伴有性索分化的其他肿瘤进行鉴别。可以预见，基因水平的研究将在未来UTROSCT的诊断及治疗中起到重要作用。

总之，UTROSCT是一种罕见的恶性潜能未定的肿瘤，临床表现、辅助检查结果均无特异性，容易误诊，需依靠病理确诊，目前治疗手段主要为手术治疗，无生育要求者可切除子宫保留卵巢，有生育要求者也可行保留子宫的手术；基因水平的检测及研究将在该病诊断、治疗中起到重要作用。