中医药治疗术后腹腔粘连的机制研究进展

曹丽娟，孙建飞，雷 霆，陈 超

腹腔粘连(peritoneal adhesion, PA) 是腹部、盆腔外科术后受到创伤或炎症、异物等因素刺激后,腹腔脏器之间以及腹壁与腹腔脏器之间形成的范围不定的膜状或索带状粘连[1]。有报道腹部手术后90%会形成腹腔粘连，其中40%的患者会出现粘连性肠梗阻,非手术治疗无效的患者需选择手术治疗[2]。手术虽然能暂时解除梗阻，但也是新的粘连形成的主要因素，容易形成恶性循环。随着当前腹腔镜手术的大量应用及术中预防性使用如透明质酸钠、N，O-羧甲基壳聚糖等防粘连材料，虽取得一定疗效，但存在诸如免疫原性、缺少靶向覆盖性、缺乏缓释性及不可吸收等不足[3]。因此，找寻简单、安全性高、效率高的中西医结合治疗方案是外科医生的首要任务。

中医学将腹腔粘连归属为“关格”“肠结”“腹痛”等领域，《医贯》中有 “关者下不得过也，格者上不得而入也”的论述。病机则被认为是：术后肠络受损，渗液为痰，溢血为瘀，痰瘀内积，肠腑气血痞结，壅而为实，通降失和，痛、吐、胀、闭诸证丛生，日久结成有形之物而发病,核心是气滞血瘀[4]。因此治疗中的原则以“活血化瘀、通里攻下”为主。近年来大量文献表明：中医药治疗术后腹腔粘连具有明显的优势，可补充西药治疗的局限性，但作用机制暂未明确，本文对其作用机制进行归纳总结，从以下几个方面进行阐述。

1 术后腹腔粘连的形成机制

术后腹腔粘连随时间变化可分为炎症期、纤溶期、纤维化期和重塑期。当腹腔发生损伤或外伤时，几分钟内就可能会引起炎症与凝血的级联反应。由于局部出现的急性炎症反应及缺血反应,造成毛细血管的通透性明显增加,中性粒细胞和巨噬细胞可转移到损伤部位形成纤维蛋白网。几个小时内，受损区域就能被巨噬细胞和组织修复细胞覆盖，成纤维细胞和间皮细胞则被血小板生长因子激活，如果72 h内无法完成腹膜修复的过程,成纤维细胞在第3天开始进行增殖逐渐形成纤维蛋白网，并在第5天开始形成血管，二者结合在一起形成更加紧密的粘合[5]，如果腹膜修复良好，纤维蛋白网被吸收，则粘连非常轻微；否则会形成严重腹部粘连。提示粘连形成的时间窗在术后5 d以内，中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、间皮细胞及血管生成等在腹腔粘连的形成过程中发挥重要作用。反之，把握术后5 d的时间窗，作用于中性粒细胞、间皮细胞等则可发挥防粘连的作用。

2 中医药作用于术后腹腔粘连的机制

2.1 减轻炎症反应 当腹部内脏和其他组织受到刺激而形成损伤时，毛细血管通透性会增加，血液中的纤维蛋白和炎症细胞会渗出血管，并在受到组织损伤、异物刺激、缺氧的同时被激活，释放多种细胞因子（IL-1、PDGF、TGF、FGF、EGF、5-HT、TNF-a 等），造成炎症反应的加重。通腑活血方可降低血清中炎症因子白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达，皆可减少大鼠术后的腹腔粘连程度[6]。从减轻术后腹腔及其周围组织炎症方面，证实中药可减少术后腹腔粘连的形成。

2.2 刺激巨噬细胞活化 巨噬细胞是人体重要的免疫细胞，富有杀菌、吞噬、分泌炎症因子的功能，并保持体内的平衡。受不同的炎症因子刺激，巨噬细胞将转化成经典激活（M1）及替代激活（M2）两种类型。巨噬细胞在促炎因子作用下向M1型转化，并分泌IL-1和IL-6等炎症因子，加速炎症反应，发挥促炎症作用。相反，在抗炎性因子的作用下，巨噬细胞则向M2型转化，分泌IL-4、IL-13等细胞因子，来减少炎症反应[7-8]。因此，调节免疫微环境是控制术后腹腔粘连的一条重要途径。在活血通腑方实验组，促炎因子IL-1和IL-6减少，抗炎因子IL-4、IL-10和IL-13表达上调[9]，提示中医药可通过增加巨噬细胞向M2型的转化，减少M1型巨噬细胞的生成，来防治术后腹腔粘连。

2.3 干预纤维蛋白原形成 术后7 d时间内，纤维蛋白沉积和降解之间的平衡，决定腹膜是否正常愈合。纤维蛋白原在炎性物质的刺激下，可转变成胶状的纤维蛋白基质，连接在腹膜、浆膜这两个受损表面之间。纤维蛋白的形成是凝血级联反应被激活的产物。然而，腹膜损伤和炎症促进大量纤溶酶原激活剂抑制剂（plasminogen activators inhibiter，PAI）的产生和释放，纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activators，t-PA）能力减弱，导致机体纤溶能力下降[10]。术后早期沉积的纤维蛋白一直存在，未被降解吸收，转化成纤维素性粘连。纤维粘连接着转化为成纤维细胞和不同类型胶原组成的纤维束，形成粘连的框架。丹红注射液增加了t-PA 表达并降低了PAI-1 的表达，从而增强了纤溶系统[11]。表明中药可以作用于纤溶系统，减少胶原蛋白沉积，促进粘连组织中的纤维蛋白溶解。

2.4 干预细胞外基质的降解与重塑 成纤维细胞（adhesion tissue fibro-blasts, ATF）胶原蛋白在炎症因素的刺激下，合成和分泌急剧增加,细胞外基质（ECM）过度沉积，形成了粘连的结构基础。转化生长因子β（TGF-β）被认为是一种关键因素，在伤口愈合过程的各个阶段。同时也是主要的促纤维化细胞因子，可以激活成纤维细胞产生胶原蛋白，直接诱导并激活上皮间质转化（EMT），加速基质的沉积，并激活Smad途径，促进纤维化。白芨的抗纤维化作用于TGF-β，抑制 TGF-β的水平，减少盲肠胶原纤维的厚度，降低血管平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原蛋白表达[12]。细胞外基质的形成和退化受基质金属蛋白酶（MMP）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）之间的动态平衡所调节。丹参素可促进MMP-9表达，下调TIMP-1表达,促进成纤维细胞胶原降解，减少成纤维细胞在TGF-β作用下的过度增殖，减轻ECM的沉积、抑制粘连带的形成[13]。ATF TGF-β/Smads信号通路在中药调控基质沉积、减少粘连形成中发挥重要作用。

2.5 减轻氧化应激反应 术后腹腔粘连被认为是机体对手术过度反应的结果。腹膜间皮细胞（PMC）对损伤极其敏感。手术造成腹膜的损伤，使间皮细胞层受损，进而脱落，出现一块裸露的区域，成为形成粘连的最佳位置。同时腹膜剥脱也能促进炎性物质释放，加重基质沉积，使基底膜增厚，加速纤维基质的形成和永久性粘连。Nrf2-ARE通路在抗氧化应激中起重要作用。Nrf2结合抗氧化反应元件（ARE）促进了抗氧化酶抗氧化应激的发展，并可上调血红素加氧酶(HO-1)和醌氧化还原酶1（NQO1），促进下游产物胆绿素、胆红素的形成，减轻体内应激性损伤[14]。川芎嗪[15]以及活血通腑方[14]治疗腹腔粘连大鼠模型后，Nrf2、NQO1蛋白和mRNA的表达都有一定程度的上调，发挥抗氧化和细胞保护的作用。结果表明，中药能通过调控Nrf2-ARE通路增加抗氧化酶的表达，抑制氧化应激，减轻腹腔粘连。组织器官过氧化损伤是机体在手术后短时间内产生大量活性氧（ROS）造成。丹红注射液可减轻PMC表面粘附组织中活性氧ROS的表达，增加抗氧化应激指数Nrf2表达[11]。因此，作用于调控Nrf2-ARE信号通路，减少ROS的形成，可能为治疗术后腹部粘连提供新的尝试和思考。

2.6 修复肠屏障功能 正常肠道屏障由正常肠道菌群组成的生物屏障，完整黏膜上皮细胞、细胞间的紧密连接以及黏液组成的机械屏障，免疫细胞及肠道相关淋巴组织及相关免疫分子构成的肠道黏膜免疫屏障，肠道黏膜绒毛下隐窝组织分泌的黏液及酶形成的化学屏障[16]，此外，肠运动也被认为是肠屏障的一部分。不同的肠道屏障可通过不同的途径，共同作用抵抗外来抗原物质，发挥肠道保护作用。手术无疑会破坏肠道菌群的平衡性，肠道上皮细胞的连续性，导致肠道屏障的破坏，促发一系列免疫炎症反应。中药可促进紧密连接蛋白表达，增强机械屏障,也可通过调节肠道菌群，发挥生物屏障作用以及增强免疫屏障的多种方式修复肠屏障[17]。综上，中药可通过减少肠屏障破坏减少粘连形成。

2.7 促进药物的吸收 中医灌肠疗法由来已久，直肠黏膜吸收作用强，可加速药物吸收入血，促进肠道的血液循环。此外，保留灌肠可以使肠壁内压增强，兴奋性压力感受器通过神经反射刺激肠蠕动，产生排便，促进肠功能的恢复[18]。自拟承气汤通过直肠给药，能促进术后患者直肠黏膜吸收药物，使药物发挥最大药效，并起到局部肠蠕动和润滑的作用[19]。

中药外敷解剖依据为腹部特别是脐部有丰富的血管及神经，药物吸收效果强，从经络上讲任脉之神阙穴定位在肚脐，而任脉属奇经八脉，穿行于十二经脉之间，为经络之总枢，气之通百脉，布于五脏六腑。外敷疗法使经络穴位效应与经皮吸收药物协同发挥作用,药物起效迅速、方便快捷、药物直接作用于病变部位、避免胃肠道刺激及减少药物口服，满足术后禁食的要求。芒硝贴脐促进肠道蠕动，还能消除水肿，吴茱萸盐炒热敷，可调节气血，温补脾胃,加强胃肠蠕动[20]。

2.8 促进胃肠蠕动 麻醉或手术损伤会导致患者术后胃肠蠕动障碍，也被认为是加重粘连形成的重要原因之一[21]。常见的胃肠激素包括血浆血管活性肽（VIP）、胃动素（MTL）及胃泌素(GAS）,其中VIP是主要的抑制性胃肠肽，MTL及GAS是主要的兴奋性胃肠肽。大黄素治疗后的腹腔粘连大鼠血浆中VIP水平下降，MTL、GAS水平上升，说明中药能抑制VIP的释放，加强肠道推进功能，加速胃排空，改善手术及麻醉对胃肠动力造成的障碍[22]。肠道的早期运动会破坏纤维蛋白桥并抑制成纤维细胞侵入粘附组织。肠功能恢复汤促进肠道功能的正常恢复，缩短肠道与受损腹膜内层的接触时间，是预防大鼠腹腔粘连形成的有效路径[23]。厚朴三物汤可作用于Ca2+通道，调节肠神经-ICC-平滑肌细胞通路，减少Cajal细胞的损伤，保护平滑肌细胞间的缝隙连接。也可通过NO-cGMP-PKG通路发挥促胃肠道蠕动作用[24]。提示中药可作用于减轻炎症，维护Cajal细胞，减少受损腹膜接触，促进激素分泌的各个环节来增强胃肠蠕动，治疗术后腹腔粘连。

2.9 改善腹腔脏器血液循环 当肠梗阻发生时，肠管的收缩力和其受到的阻力结合形成肠内的压力。当肠道蠕动剧烈时，升高的压力阻碍静脉血回流肠壁，导致肠黏膜缺血。加速术后腹腔脏器血液循环恢复，抑制血小板聚集，减少粘连组织血管新生是改善术后腹腔粘连的重要途径。研究表明，补肾活血汤有利于改善人体微循环,发挥抵抗粘连的作用[25]。

3 结论

术后腹腔粘连的高发性及其造成的一系列不良反应，以及目前市场上防粘连治疗的局限性，中医药作为优秀的文化积淀，拥有悠长的历史，历经几千年临床实践，具有简便、安全、高效的优势，在治疗术后腹腔粘连的过程中占有一席之地。中医药通过减轻炎症反应，刺激巨噬细胞活化，干预纤维蛋白原形成，干预细胞外基质的降解与重塑，减轻氧化应激反应，修复肠道屏障，促进药物的吸收，促进胃肠道蠕动，改善腹腔脏器血液循环等方面，通过多靶点、多效应、多途径的优势，共同作用于粘连性肠梗阻。中医治疗方法多样，术后患者禁食期间，可以早期用中药灌肠、外敷、针灸等方式，在粘连形成的窗口期尽可能减少粘连形成。目前中药治疗粘连性肠梗阻已有大量文献记载，但只是单一地针对某一方面进行研究，中药方剂作为组方，药物共同发挥作用机制，后续需要应用网络药理学等进一步研究单一药物及配伍的具体作用机制，使中药与现代药理学结合，让中药能更长久地在临床发挥作用。