乳腺癌相关围绝经期综合征的中西医治疗研究进展

吕灵艳，万冬桂，周 馨，赵 静，裴晓华

乳腺癌是女性发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其发生、发展与雌激素密切相关。我国约70%的乳腺癌患者需要接受内分泌治疗[2]，但仅65%的患者能坚持完成[3]。潮热盗汗、烦躁、失眠、肌肉关节疼痛等围绝经期综合征反应是影响内分泌治疗依从性的重要原因。除此之外，年龄、手术、放化疗等因素也会影响雌激素水平。故围绝经期综合征也同样困扰其他类型乳腺癌患者。目前国内外学者已对其治疗开展许多相关研究，现将乳腺癌相关围绝经期综合征的中西医治疗进展综述如下。

1 成因与特点

乳腺癌患者产生围绝经期综合征可能与以下三种因素相关：1）自然绝经与乳腺癌的诊断同时发生；2）因确诊乳腺癌而停止激素替代治疗后出现围绝经期症状复发；3）治疗相关性绝经（化疗、卵巢切除/抑制及辅助内分泌治疗等）[4]。

乳腺癌相关围绝经期综合征具有发作更频繁、程度更重、持续时间更长的特点。研究显示内分泌治疗导致潮热和失眠的发生率达93.5%和59.5%[5]。尤其是接受人工绝经的年轻乳腺癌患者，症状比自然绝经女性严重[6-7]。可能与人工绝经引起的雌激素迅速下降并较早维持较低水平有关。自然绝经女性体内雌激素并不是骤然下降，约4年左右才降到稳定状态[8]。

2 常见症状的中西医治疗

2.1 血管舒缩症状 潮热、盗汗等血管舒缩症状是乳腺癌最常见和最困扰的症状[9]，不仅降低患者的睡眠质量[10]，还能增加抑郁发生的风险[11]，而临床仅21%的患者接受过相关治疗[12]。

2.1.1 生活方式调整 改变生活方式是重要的治疗方法，贯穿疾病的整个过程。潮热可能由辛辣食物、酒精、焦虑、高温等多种刺激引发，帮助患者了解潮热的诱发因素并尽量避免具有重要意义。瑜伽能在一定程度上改善潮热，疗效优于普通运动方式[13-14]。诊断前体重明显增加的乳腺癌患者比体重稳定者出现中度到重度潮热的几率更高，故减重也可能有益于改善血管舒缩症状[15-16]。

2.1.2 西药治疗 西药治疗以非激素类药物治疗为主，主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、γ-氨基丁酸，以及α-肾上腺素能激动剂可乐定，可减少乳腺癌患者潮热的次数和严重程度，以艾司西酞普兰疗效最好[17]。帕罗西汀和氟西汀等其他SSRIs是潜在的不可逆的CYP2D6抑制剂，可以阻止他莫昔芬代谢成活性化合物，存在降低他莫昔芬疗效的风险[18]。SNRIs类药物文拉法辛、加巴喷丁和可乐定暂未发现此风险。其他药物如维生素E、谷维素，与安慰剂相比可减轻潮热[19]。

2.1.3 中药与针灸 中医古籍中并没有相对应的疾病，主要将其归属为“百合病”“脏躁”等范畴。病位多在肾、肝、心三脏，常见肝肾阴虚、阴虚内热、肾虚肝郁、阴阳失调、阴虚阳亢、营卫不和等证[20-21]。对辨证为肝肾阴虚合营卫不调证的乳腺癌潮热采用二至丸合桂枝汤治疗后，潮热症状评分较治疗前显著降低[22]。采用地黄饮子治疗肾阴阳两虚型潮热也取得较好的临床疗效[23]。膏方亦可应用于改善围绝经期潮热[24-25]，可以配合中药提高长期服药的依从性。

针灸是缓解围绝经期综合征常用的外治法。多项研究显示针刺可改善乳腺癌内分泌治疗引起的血管舒缩症状并提高患者生活质量，疗效与文拉法辛相当，且更安全无不良反应[26-28]。针灸治疗的选穴以三阴交为治疗要穴，太冲、神门、百会、太溪、肾俞、合谷、足三里、内关和关元为常用腧穴；其中太冲配三阴交是最常用的腧穴配伍，其次为合谷、足三里与三阴交的配伍组合[29]。除体针，耳针也能安全有效地减轻乳腺癌患者的潮热症状[30-31]。

2.2 精神系统症状 乳腺癌患者发生焦虑、抑郁和自杀的风险均高于普通女性[32]，失眠是对妇女生活质量影响最大的围绝经期症状[33]。睡眠障碍、情绪障碍不仅降低生活质量，也能进一步影响乳腺癌患者的生存和预后[34-36]。

2.2.1 心理干预及生活方式调整 认知行为疗法（cognitive behavioural therapy，CBT）是常见的心理干预方式，能明显改善患者焦虑、抑郁和情绪障碍，其中个人干预模式对生活质量的提高更明显[37]。催眠疗法也能减轻乳腺癌患者的焦虑症状[38]。科技的进步促使互联网和社会网络方式有望成为是心理社会干预的有力选择。患者可通过此途径获取癌症信息，学习相关知识[39]。其他方式如体育活动也可减轻乳腺癌患者的抑郁和焦虑症状[40]；行为干预如减少白天睡眠补偿行为，也可以帮助改善睡眠问题[41]。

2.2.2 西药治疗 SSRIs和SNRIs在治疗乳腺癌患者潮热的同时减轻抑郁症状。研究发现轻度抑郁症状可能与潮热和睡眠中断相关[42]，故药物治疗可以根据其他兼症进行个体化选择：同时出现潮热和焦虑抑郁的乳腺癌患者可以应用艾司西酞普兰、文拉法辛等药物，而伴有焦虑、夜间盗汗的睡眠障碍妇女可从加巴喷丁获益[4]。

2.2.3 中药与针灸 失眠属于“不寐”范畴，焦虑抑郁等情绪症状属于“郁证”。失眠常见的中医证型为肾虚肝郁证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证、肾阴阳两虚证、心胆气虚证和心脾两虚证[43]。乳腺癌术后伴抑郁倾向患者以阳虚、气虚证为主，气滞、痰湿、血瘀证次之[44]。中药内服方面，柴胡加龙骨牡蛎汤对乳腺癌患者的失眠及焦虑抑郁均有良好的治疗效果[45-46]；中药治疗乳腺癌患者的失眠的远期临床效果常优于镇静催眠药类药物[47]。外治方面以穴位贴敷为主，可用吴茱萸粉调醋或自拟宁神膏、天灸膏进行穴位贴敷[48-50]；采用自拟疏肝解郁散穴位贴敷能明显改善乳腺癌患者抑郁状态，不良反应也较少[51]。

乳腺癌内分泌治疗患者在接受6～24个月的长期针刺治疗后，焦虑和抑郁症状显著改善[52-54]。研究表明针灸治疗癌症相关失眠效果优于假针灸、药物或激素替代疗法[55]。灸法适用于阳虚、阴虚体质的围绝经期综合征患者，能显著改善患者的焦虑、抑郁[56]。耳针在改善中年女性的心理应激状态方面也具有一定作用[57]。

2.3 肌肉骨骼症状 芳香化酶抑制剂（AIs）诱发的关节痛、肌肉骨骼疼痛、腕管综合征、关节僵硬和感觉异常等症状在临床上被称为芳香化酶抑制剂相关肌肉骨骼综合征（aromatase inhibitor associated musculoskeletal syndrome, AIMSS）[6]，在乳腺癌妇女中发生率高达50%[58]。停用AIs后症状可自行缓解或消失，但由于AIs治疗时间已延长至5～10年，AIMSS对患者生活质量的影响仍然不容小觑[59-60]。

2.3.1 生活方式改变 生活方式的改变是AIMSS患者治疗首选，通过适度运动、减重、戒烟、限制酒精摄入，增加含钙食物的摄入等均可以缓解关节疼痛[4]。研究显示，每周120 min、持续6周的北欧步行训练或每周150 min以上、持续6周的家庭锻炼均可以减轻乳腺癌患者关节痛，越早干预效果越好[61-62]。

2.3.2 西药治疗 治疗AIMSS的主要药物包括镇痛药和维生素D[63]。AIMSS的发病机制尚不完全清楚，肌腱和周围组织的炎性改变提示可使用非甾体类抗炎药来缓解症状，但不适宜长期服用。补充维生素D可改善肌肉骨骼症状，降低AIMSS的发生，并减少骨丢失[64]。双磷酸盐类药物能有效预防乳腺癌治疗引起的骨丢失[65]，但对改善肌肉关节症状的作用有待确认。其他药物如度洛西汀[66]、氨基葡糖+软骨素[67]，泼尼松龙和利尿剂[68-69]，也有少量文献报道在缓解AIMSS方面具有不同程度的疗效。

2.3.3 中药与针灸 AIMSS在中医属“骨痹”“痹症”等范畴，病位在骨，与肝脾肾相关；病机以肾虚血瘀为主，故治疗应健脾益肾、活血通络。在辨证论治基础上加入补肾中药的患者，临床症状改善明显更优，尤其在疼痛方面[70]。许多中成药在治疗AIMSS方面具有一定疗效[71-73]，且不改变血清促卵泡激素和雌二醇水平，对内分泌治疗患者安全有效[73]。

现代临床研究也在逐步验证针灸治疗AIMSS的有效性。荟萃分析显示，6～8周的针灸治疗可明显降低乳腺癌患者关节疼痛程度评分[74]。Hershman等[75]的研究也表明每周2次、共6周的针灸治疗可显著改善早期乳腺癌患者AIs治疗相关关节疼痛。耳针对AIMSS也具有干预作用，选穴以神门、心、皮质下为主穴，配穴为肩、膝、肘、颈、腰[76]。

2.4 泌尿生殖症状 绝经过渡期及绝经后期女性因雌激素水平降低而出现的外阴瘙痒、阴道干涩、灼痛、性交不适、尿频尿急、反复尿路感染等泌尿生殖道症状，被称为绝经期泌尿生殖综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）。接受AIs治疗的乳腺癌患者性功能障碍的发生率是无内分泌治疗组的1.6倍[77]。

2.4.1 生活方式改变 首先鼓励患者学习相关知识，提高对GSM的认知有利于患者积极调整生活方式来延缓疾病的进展。吸烟和肥胖是GSM的两大危险因素[78]，因此要注意戒烟和减重。规律的无痛性行为或阴道刺激有助于绝经后女性维持性功能。减少使用对阴道有刺激作用的物品如香水、杀菌剂、人造纤维等，尽量不穿紧身裤，保持局部清洁通风的环境也有利于减少阴道炎的发生[4]。

2.4.2 西药治疗 即使低剂量使用阴道雌激素，也可能导致乳腺癌患者体内的雌二醇高于绝经后范围，从而影响AIs的疗效[79]。选择性雌激素受体调节剂、阴道用脱氢表雄酮理论上提供了一种非全身性激素途径，但在乳腺癌患者中仍缺乏关于安全性和有效性数据[42]。阴道润滑剂和保湿剂等非激素疗法，能有效缓解轻至中度阴道干燥及性交疼痛[80]。在性生活前使用的润滑剂不同于改善阴道pH值和湿度的阴道保湿剂，二者不能互相替代，需长期配合应用。

2.4.3 中药治疗 中医归为“带下病”“阴痒”“淋证”范畴，治疗以中药内服或栓剂为主，尚未见针灸治疗GSM的报道。中西医结合治疗GSM不仅明显缓解局部阴道炎症状，对生活质量的改善也更优于单纯西医治疗[81]。在局部症状的缓解方面主要体现在对患者阴道健康评分以及阴道炎症评分方面[82]。中成药类栓剂也是GSM的治疗选择[83]。

3 小结

据估计，2015年全球约有900多万乳腺癌幸存者[84]，如何提高这部分人群的生活质量亟待解决。乳腺癌相关围绝经期综合征是影响患者生存质量的常见因素，具有持续时间长、程度重、涉及多个系统的特点，是一种较难治疗且易复发的疾病。目前治疗以生活方式调整、心理干预和非激素类药物综合应用为主。中药和针灸在治疗乳腺癌相关围绝经期综合征方面积累了丰富的临床经验，能从多途径、多靶点进行干预，疗效确切且不良反应少，具有广阔的应用前景，中西医结合有望提高本病治疗的综合效率，改善乳腺癌幸存者的生活质量。