Ⅳ期胃癌的中西医治疗研究进展

乔云凤，陈希琦，解广东，张艺馨，周永坤

胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，是世界第三大癌症死亡原因[1]。国际癌症联盟/美国癌症联合委员会(Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UICC/AJCC)将有远处转移的胃癌定义为Ⅳ期胃癌，此期是威胁胃癌患者生命的危险因素[2]。Ⅳ期胃癌患者的手术切除率较低，新辅助化疗可提高患者的手术切除率，其联合手术的治疗方法能提高患者生存率[2-3]。虽然患者生存率提高，但死亡率下降慢，仍需开发新的药物来增加胃癌的根治性切除率，减少术后复发率和降低死亡率。

1 Ⅳ期胃癌的西医治疗

1.1 Ⅳ期胃癌的新辅助化疗 胃癌Ⅳ期出现的转移瘤或巨大瘤，均影响手术的可行性，并降低了患者术后的生活质量。研究发现，新辅助化疗可减小肿瘤，完全或部分消除远处转移瘤[4-5]。接受新辅助化疗的患者获得了较高的手术切除率和良好的治疗效果[6]。

Sah等[7]开展的II期临床试验共纳入74例ⅡB-ⅣA期胃癌患者，随机分为FLOT组（5-FU＋亚叶酸＋奥沙利铂＋多西他赛）和SOX组（奥沙利铂＋替吉奥 S-1）。治疗后，两组患者降期为Ⅰ～Ⅲ期，未发现Ⅳ期胃癌，实现了肿瘤完全或部分消退（20%和32.4%），显示了新辅助化疗良好的“降期”功能。但来自III期临床试验的证据并不充足，仍需大量的临床试验证明新辅助化疗对Ⅳ胃癌的“降期”作用。孟雷等[8]观察了2015年至2017年期间接受过SOX+阿帕替尼组（n=46）与SOX组（n=46）的ⅡB-ⅣA胃癌患者，发现两组的手术切除率得到提高，SOX+阿帕替尼组的手术切除率（91.30%）高于SOX组的手术切除率（73.91%），差异有统计学意义（P＜0.05）。

新辅助化疗药的单用或联合应用均已投入Ⅳ期胃癌的临床治疗，根据患者的病情，术前给予合适的新辅助化疗方案来控制肿瘤进展、提高治愈性切除率、延长患者生存时间[5]。目前，研究报道了很多使患者获益的新辅助化疗方案，但在选择化疗方案时仍需谨慎，有必要根据患者对化疗药的耐受性、疾病发展阶段、肿瘤的转移是否逆转等情况实施化疗方案[9-10]。

1.2 Ⅳ期胃癌的放射治疗 Gong等[11]研究分析了4 771例胃印戒细胞癌患者，分为术前放疗组（n=218）和未放疗组（n=4553）。术前放疗组的中位特异性生存率（cancer-specific survival, CSS）和中位总生存率（overall survival，OS）均高于非放疗组（25.0% vs 12.0%，P＜0.001和 24.0% vs 11.0%，P＜0.001）。韩胜南[12]共收治94例Ⅳ期胃癌患者，分为放疗组（n=47）和放疗加阿帕替尼组（n=47）。治疗后，发现放疗组完全缓解率和有效缓解率均优于放疗加阿帕替尼组（14.89% vs 6.38%和44.68% vs 23.40%)，差异有统计学意义。而且，阿帕替尼联合放疗提高了患者的生活质量，减少了不良反应。

不可切除胃癌患者会出现威胁生命的局部症状，如出血和梗阻影响胃癌根治术的进行，危及患者生命，研究发现放疗能够控制出血情况[13]。Yu等[14]回顾分析61例伴有出血的不可切除胃癌患者，放疗后，88.5%的患者成功止血，并获得4.8个月的中位总生存期。

1.3 Ⅳ期胃癌的分子靶向治疗 分子靶向治疗作为新的治疗方法可延长胃癌患者的生存期，改善胃癌预后。研究表明表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体过度表达能促进胃癌肿瘤的增殖、侵袭和迁移，影响患者的预后和生存期[15]。

研究证明阿帕替尼可通过抑制酪氨酸激酶表达来抑制肿瘤血管的异常形成，从而起到抗肿瘤作用[16]。蔡清等[17]将80例化疗失败的III～IV期胃癌患者分为单药组（n=40，S-1）和联合组（n=40，阿帕替尼+S-1），联合组的有效缓解率(response rate，RR)和肿瘤控制率(disease control rate，DCR）均高于单药组（32.50%、77.50% vs 22.50%、55.00%），且联合组不良反应低于单药组。说明患者接受阿帕替尼联合S-1治疗明显获益，且有更高的安全性。

人类表皮生长因子2（human epidermal growth factor 2，HER2)过表达可激活致癌信号通路促进肿瘤血管生成和细胞增殖。曲妥珠单抗是抗HER2阳性的一线治疗药物，可以延长患者的生存期[18]。Takahashi等[19]研究表明曲妥珠单抗联合手术治疗Ⅳ期HER2阳性胃癌或胃食管交界癌，25%的患者由HER2阳性转为阴性，15例患者远处转移肿瘤消除，3年无复发生存率(relapse free survival，RFS）和OS分别是58.9%和89.5%。但是，本研究样本量少，无法确定与RFS相关的预后因素。因此，需大量临床试验证实曲妥珠单抗治疗HER2阳性Ⅳ期胃癌患者的效果。

虽然胃癌的分子靶向药物治疗效果显著，但药物种类有限，疗程尚未统一，且药物仅作用于单个或几个靶基因等问题仍亟需解决。

1.4 Ⅳ期胃癌的转化手术治疗 近年来，有关化疗后行根治性手术治疗Ⅳ期胃癌的研究越来越多。Seo等[20]将419例Ⅳ期胃癌患者分为转化手术组（n=23）、术后化疗组 (n=124)、化疗组（n=212）和基础治疗组（n=60）。转化手术组R0切除率高于术后化疗组(60.9% vs 16.1%)，其转移性淋巴结数量少于术后化疗组，且转化手术组的3年生存率（42.8%）明显高于术后化疗(37.1%)和化疗组(12.0%)组,结果表明转化手术治疗能提高患者生存率。研究发现，不可切除胃癌患者在接受新辅助化疗后，肿瘤转移得到控制，肿瘤体积减小，R0切除率提高，获得更长的生存期[21-23]。

1.5 Ⅳ期胃癌的免疫疗法 近年，免疫疗法成为治疗胃癌的新手段，对免疫检查点的研究进入研究者的视野。抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）是一种免疫检查点分子，在活化的T淋巴细胞上表达，其与PD-L1结合可抑制T细胞识别肿瘤细胞[24]。纳武单抗作为PD-1抑制剂有阻断PD-1/PD-L1，恢复T细胞识别功能的作用，已被批准应用于肿瘤的三线治疗[25]。Kano等[26]将31例Ⅳ期胃癌患者分为低PMI值组（n=9）和高PMI值组（n=22），给予纳武单抗治疗。治疗后，低PMI值组更易发生肿瘤腹膜转移和多器官转移，其中位PFS和DCR低于高PMI值患者（0.5个月vs 2.4个月，P=0.004和33% vs 86%，P=0.006），高PMI值组的患者对纳武单抗的治疗反应优于低PMI值组。研究表明纳武单抗有效提高了患者的DCR，延长患者生存时间。此研究局限于回顾性研究和小样本量，需进行前瞻性研究来证实纳武单抗对Ⅳ期胃癌的治疗是安全有效的。

2 胃癌的中医治疗

2.1 中医对胃癌的认识 胃癌没有明确的中医病名，中医文献记载的“伏梁”“胃脘痛”“癥积”“积聚”与胃癌的临床症状相似。如《难经·五十六难·论五脏积病》说：“心之积，名曰伏梁，起脐上，大如臀，上至心下，久不愈，令人病烦心。”中医认为胃癌的病机为本虚标实，病因病机为外感六淫、饮食内伤或情志不遂，损伤脾胃，导致脾胃虚弱，与血瘀、痰湿、热毒等病理产物纠结，致使机体气血、阴阳失调，脏腑、经络功能障碍，最后病理产物聚结成有形积块[27]。治疗应以益气健脾、活血化瘀、清热解毒为主[28]。

2.2 改善患者生存质量 手术或者放化疗会降低胃癌患者的生活质量，中医药通过增强术后胃癌患者免疫力及减少放化疗产生的不良反应，能够提高患者的生活质量[29]。毛跃峰等[30]共收集86例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，分为对照组（n=43，XELOX方案）和观察组（n=43，XELOX＋参芪扶正汤）。治疗前，对照组与观察组的生活质量评分，差异无统计学意义（34.19±4.57 vs 34.26±4.61，P＞0.05）；治疗后，观察组生活质量明显优于治疗前，对照组生活质量低于治疗前，观察组生活质量明显优于对照组，差异有统计学意义（46.51±5.48 vs 30.42±4.19，P＜0.05）。通过对治疗前后胃癌患者的生活质量进行评分，参芪扶正汤联合化疗能提高患者的生活质量，增强临床效果。

2.3 逆转化疗耐药 Ⅳ期胃癌患者最重要的治疗方法是化疗，但容易出现的肿瘤耐药现象是导致化疗失败的常见因素[31]。中药具有毒性低、安全性高的特点，可以作为耐药逆转剂减轻化疗药的毒副作用，逆转肿瘤的耐药[32]。兰炜兰等[33]研究表明，八宝丹通过下调胃癌耐药细胞相关通路TGF-β/Smad 及其下游相关蛋白的表达，抑制耐药细胞的生长和转移,增强肿瘤化疗敏感性。单味中药化合物黄酮类、生物碱类、皂苷类和多酚类等被证明可逆转胃癌多药耐药现象[34]。中药逆转剂能有效提高胃癌的化疗效率，但仍未开展中医药逆转剂的临床试验，急需临床试验来验证其疗效。

2.4 减轻放化疗毒副作用 黄美琴[35]将86例胃癌患者分为对照组[OFL方案，奥沙利铂（OXA）＋氟尿嘧啶（5-FU）＋亚叶酸钙（LV）]和研究组（OFL方案+益胃消癌汤），治疗后研究组的总有效率（83.72%)显著高于对照组(65.12%) ,且研究组生存率高于对照组(P＜0.05)，差异有统计学意义(P＜0.05)。而且，研究组的胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应显著少于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。中药对于降低化疗的毒副作用，改善生活质量有重要意义。

2.5 改善机体免疫 放化疗药的毒副作用和肿瘤切除术会降低患者的免疫力，降低患者的生活质量。郭风[36]将90例胃癌患者分为对照组（奥沙利铂＋卡培他滨）和研究组（化疗＋益气健脾消癌方）。结果显示，研究组的CD3+、CD4+及CD3+/CD8+的比值高于对照组，CD8+含量低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。刘抒玉等[37]将98例胃癌患者分为对照组（SOX）和治疗组（SOX＋扶正散结合剂)。治疗后，治疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞高于对照组 (P＜0.05)，CD8+低于对照组(P＜0.05)。研究表明中药联合化疗可提高细胞免疫功能，增强患者免疫力。

3 总结

放化疗、免疫治疗和手术等西医手段可有效治疗胃癌，但同时给患者带来一定的不良反应，而中医药治疗胃癌具有减少毒性反应、逆转多药耐药、增强免疫力和提高生活质量等作用。中西医结合治疗胃癌能提供精准的治疗方案，达到相辅相成的治疗效果。目前关于中医药治疗Ⅳ期胃癌的疗效，缺少足够的试验,缺乏大样本量的支持，需要进行大样本、多中心的临床试验证明中医药在Ⅳ期胃癌中的作用。