中医治疗甲巯咪唑致Graves病肌酸激酶异常的验案举隅

叶英姿，冉颖卓

（1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029 ；2. 南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210022）

Graves 病是一种自身免疫性疾病。此病是一种多系统的综合征，包含弥漫性甲状腺肿、高代谢症候群、甲状腺肢端病、眼征和皮损[1]。甲巯咪唑是治疗Graves 病的首选药物之一，其常见的不良反应包括肝脏损害、白细胞计数降低、过敏、皮疹、狼疮综合征、血管炎等[2-3]。肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）是一种肌肉特异性酶。有研究指出，血清CK 的升高与人体肌肉损伤存在密切的关系[4]。本文主要是介绍用四君子汤加减治疗甲巯咪唑致Graves 病肌酸激酶异常的验案1 则。

1 验案举隅

患者王某，女，35 岁，2019 年8 月5 日初诊，门诊号：0002601724。主诉怕热、手抖、盗汗6 个月。患者6 个月前无明显诱因出现怕热、手抖、盗汗，体重下降约10 kg，伴眼胀，无畏光流泪，月经正常，大便溏泄，日行3 ～4 次，小便调，夜寐安。舌质红，苔薄白，脉弦细。查体示：眼征（-），甲状腺Ⅱ°肿大，可随吞咽上下移动，无压痛，质中，心率88 次/min，律齐，指颤（+）。2019 年8 月5 日检查甲功示：促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）0.001 μIU/mL，游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3） ＞30.8 pmol/L， 游 离 甲状腺素（free thyroxine,FT4）112.59 pmol/L，三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,T3）12.33 nmol/L，甲状腺素（thyroxine,T4）374.60 nmol/L，甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPoAb）＞1300 IU/mL，促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody,TRAb）7.62 IU/mL， 抗甲状腺球蛋白抗体（antithyroglobulin antibodies,TGAb） 正 常。 查 肝 功示：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）31 U/L。血清CK 检查示：46 U/L（正常），血常规正常。甲状腺B 超检查示：甲状腺弥漫性病变。中医诊断为瘿病，证属肝郁脾虚，西医诊断为Graves 病。西药治疗处方：甲巯咪唑片（生产厂家：德国Merck KGaA，批准文号：国药准字J20171078，规格：10 mg×50 片/ 盒）口服，每次10 mg，每日3 次。中药治疗处方：炒柴胡6 g、炒白芍10 g、麸炒白术10 g、茯苓10 g、炙甘草5 g、当归6 g、夏枯草10 g、山药10 g、白扁豆10 g、丹参10 g、五味子10 g、紫苏梗6 g。水煎服，每日1 剂，分早晚两次服下，连服14 剂。2019 年10 月9 日二诊，患者诉怕热、盗汗、手抖等症状好转，大便正常。查甲功示：TSH 4.662 μIU/mL，FT3 1.8 pmol/L，FT4 2.72 pmol/L，血常规正常。查肝功示：ALT 33 U/L，谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）52 U/L。 血 清CK 检查示：2180 U/L（异常）。西药治疗处方：甲巯咪唑口服，15 mg/ 次，1 次/d。中药治疗处方：党参10 g、麸炒白术10 g、茯苓10 g、炙甘草5 g、炒白芍10 g、麸炒薏苡仁30 g、山药10 g、白扁豆10 g、丹参10 g、虎杖10 g。水煎服，每日1 剂，分早晚两次服下，连服14 剂。2019 年11 月6 日三诊，患者诉易疲劳，感乏力、盗汗，大便溏泻，2 ～3 次/d，舌质干红，苔薄，脉细。查肝功示：ALT 14 U/L。血清CK 检查示：239.1 U/L（异常）。查甲功示：TSH 20.524 μIU/mL，FT4 4.24 pmol/L。西药治疗处方：甲巯咪唑口服，5 mg/ 次，1 次/d。中药治疗处方：上方加陈皮6 g、防风10 g。水煎服，每日1 剂，分早晚两次服下，连服14 剂。2020 年1 月15 日四诊，患者诉疲劳、盗汗好转，但脱发明显，易困倦，大便日行1 次。舌质红，苔薄，脉细。复查甲功示：TSH 0.118 μIU/mL，FT4 16.73 pmol/L。查肝功示：ALT 13 U/L。血清CK 检查示：95.5 U/L（正常）。中药治疗处方：太子参10 g、麸炒白术10 g、茯苓10 g、甘草5 g、山药10 g、当归6 g、川芎6 g、炒白芍10 g、熟地黄10 g、酒半夏6 g、陈皮6 g、炒柴胡6 g、黄芩10 g、夏枯草10 g、浙贝母10 g、生牡蛎30 g、玄参10 g、酒黄精10 g、卫矛6 g。制浓煎剂服1个月，稳定疗效。之后患者血清CK 水平未再升高。

按：根据本例患者的症状、病史及实验室检查结果可明确诊断其病情为Graves 病。让患者口服甲巯咪唑，每次10 mg，每日3 次，并予中药方剂为其疏肝健脾、敛汗生津。二诊时患者怕热、盗汗等症状好转，但出现血清CK 水平升高的情况。考虑其血清CK 水平升高的情况可能与使用抗甲状腺药物甲巯咪唑有关，故将甲巯咪唑减量为每日1 次，每次15 mg。CK 多存在于肌肉中，中医认为脾与肌肉的关系密切，而脾为气血生化之源，故为本例患者使用四君子汤加减益气健脾，并配伍薏苡仁、山药、白扁豆等加强化湿健脾之效。三诊时，患者血清CK 的水平逐渐下降，但再次出现腹泻，为其加用陈皮、防风。四诊时患者血清CK的水平恢复正常，症状好转，但出现脱发，困倦。因“发为血之余”，为其加用四物汤以补血养血，配伍贝类药重镇安神，制浓煎剂服1 个月巩固疗效。

2 证治探讨

目前，临床上尚未明确甲巯咪唑致CK 升高的机制，但国内外已出现多例相关病例。马双双[5]发现，甲亢患者在服用甲巯咪唑后可出现CK 升高及肌痛的表现，且在减量使用药物后仍无法缓解，停药后18 d 左右患者的CK 水平恢复正常，肌痛症状消失。李小花[6]选取560 例甲亢患者为研究对象。为这些患者均采用抗甲状腺药物〔包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）〕进行治疗。结果显示，在服用抗甲状腺药物后，有12.1% 的患者出现血清CK 水平升高的情况；在出现CK 升高的患者中，有19.1% 的患者出现肌痛；减少抗甲状腺药物的使用剂量后，患者的肌痛症状消失较快，但其血清CK 的水平在（57.06±28.49）d 后才逐渐恢复正常，过程较为缓慢。有报道称，1 例年轻男性Graves 病患者在使用甲巯咪唑进行治疗的过程中出现了CK 水平异常升高及肌痛的情况，减少用药剂量后，患者CK 的水平显著下降，肌痛症状显著缓解[7]。Kim Hyeseon[8]的研究显示，1 例服用甲巯咪唑进行治疗的13 岁女性Graves 病患者在用药期间出现了血清CK 水平升高、肌痛的情况；在减少甲巯咪唑的使用剂量、服用左甲状腺素后，患者血清CK的水平恢复正常，其肌痛症状明显改善。有研究指出，甲亢患者在服用抗甲状腺药物后可出现相对甲减的情况，这可能会导致其出现血清CK 水平的变化。CK 多存在于心肌、骨骼肌和平滑肌等肌肉中，故血清CK 异常多与肌肉的损伤有关。有研究发现，CK 的异常增多可见于肌营养不良、病毒性心肌炎、心肌梗死、皮肌炎、心包炎、脑血管意外、甲状腺功能减退症等疾病的患者群体中[9-13]。有研究指出，使用抗甲状腺药物后患者出现的血清CK 水平异常升高可能与其甲状腺素水平的迅速下降有关[14-15]。这一观点仍需大量的研究加以证实。本研究中所选患者的病情被诊断为“瘿病”，其病位在肝，结合其症状，治以疏肝健脾、生津敛汗，并服用抗甲状腺药物甲巯咪唑，治疗方案明确，且治疗后其怕热、盗汗等症状显著好转，甲状腺激素水平明显下降。但其血清CK的水平迅速上升，虽未有肌痛、肌无力等症状，但因CK 主要存在于肌肉中，考虑可能是其肌肉出现了损伤。《素问·痿论》中说：“脾主身之肌肉”。中医认为，脾的运化功能与人体肌肉的充盛、功能的正常有着密切的关系。脾也被认为是气血生化的根源。脾运化水谷精微之功能强大，机体消化、吸收之功能才能保持正常，才能为机体化生气、血、津、液、精提供充足的原料，从而使人体毛、皮、筋肉等组织，以及经络、脏腑、四肢百骸获得充分的营养供给。《素问·五藏生成》中说：“脾主运化水谷之精，以生养肌肉，故主肉。”全身的肌肉皆赖于脾胃运化津液及水谷精微来濡养滋润，若脾胃运化濡润功能失常，津液及水谷精微之生成、传输出现障碍，肌肉失去濡润滋养，必致人体肌肉软弱无力，甚则痿废不用[16]。《明医杂著》中说：“气用四君子汤”[17]。本研究中将四君子汤中的人参改为党参，因本例患者不需要过度补气（党参补气之功效比人参略差），但其需要加强补脾（党参补脾之功效强大）[18]。拟方时以白术为臣药，其味苦性温，可健脾燥湿[19]；以茯苓为佐药，其性味甘淡，可健脾渗湿，与白术相配可增强健脾祛湿之功[20]；以炙甘草为使药，其性温味甘，可和中益气、调和诸药[21]；上述诸药合用可共奏补中益气、健脾养胃之功[22]。加山药可补养脾胃，加薏苡仁、白扁豆可化湿健脾，加丹参可活血养血，加虎杖可保肝降酶，全方可健脾益气、充养肌肉，从而可起到降低CK 的作用。

3 小结

本研究中以四君子汤为主方，以健脾益气为治疗法则，根据患者的病情需要对其进行了对症治疗，收效显著。《金匮要略》中说：“四季脾旺不受邪”。本例患者的病机以“脾虚”为根本，治以健脾益气，则可使其脾旺、肌肉充盛，从而取得显著的疗效。