冠状动脉药物洗脱支架内再狭窄的研究进展

罗 娅

（广西脑科医院心血管内科，广西 柳州 545000）

近年来我国心血管疾病（CVD）的发病率逐年升高。冠心病是一种常见的心血管疾病。经皮冠状动脉介入术（PCI）是临床上治疗冠心病的重要手段。现阶段得益于PCI 技术的成熟，更多复杂的冠状动脉病变（如冠状动脉左主干病变、冠状动脉分叉病变、冠状动脉慢性完全闭塞病变等）均能开展支架植入治疗。目前在药物洗脱支架（DES）广泛应用的情况下，支架内再狭窄（ISR）的发生率虽然较裸金属支架时代已明显下降，但患者在进行PCI 后其再次发生血运重建的几率仍可达到5% ～10%[1-2]。这在一定程度上增加了PCI 患者术后心血管不良事件的发生率，严重影响其生活质量及预后[3]。本文就ISR 发生机制、危险因素及防治措施方面的最新研究进展进行综述。

1 ISR 的定义与分型

ISR 的定义分为临床再狭窄和影像学再狭窄。影像学再狭窄是指通过冠状动脉造影检查发现支架内或其边缘（与支架近端或远端相邻5 mm 范围内）管腔的狭窄程度≥原有管腔的50%。ISR的临床定义为支架狭窄直径≥50%，且有以下症状之一：心绞痛复发且考虑与靶血管有关、心电图ST-T 段在静息或运动状态下有动态改变、冠状动脉血流储备分数（FFR）＜0.80、经血管内超声（IVUS）检查测得的最小横截面积＜4 mm2（左主干＜6 mm2），或冠状动脉管腔直径减少≥70%且患者无临床症状或体征的再狭窄[4]。目前临床上主要是采用Mehran 分型法将ISR 分为4 型。Ⅰ型（局限型）ISR ：狭窄长度≤10 mm，狭窄位于支架内或边缘部。Ⅱ型（弥漫型）ISR ：狭窄长度＞10 mm，狭窄位于支架内。Ⅲ型（弥漫增生型）ISR ：狭窄长度＞10 mm，且狭窄延伸到支架外。Ⅳ型（闭塞型）ISR ：支架内完全闭塞[5]。

2 ISR 的发生机制

目前，ISR 的发生机制仍未十分明确，一般认为ISR 的发生是一个与多种因素有关的复杂病理生理过程。多项研究表明，ISR 的发生机制主要与炎症反应、血管平滑肌细胞增殖与消融迁移、血管弹性回缩、血管重构等有关[6]。

3 ISR 的相关危险因素

3.1 患者相关因素

3.1.1 年龄因素 Miki 等[7]报道，患者的年龄每增加10 岁，其ISR 的发生风险可增加约17%。原因可能是随着患者年龄的增加，其机体血管内皮功能不全及炎症反应会逐渐加重。

3.1.2 生活习惯因素 不良的生活习惯（如吸烟、熬夜、高盐高脂饮食、缺少运动等）也与ISR 的发生存在相关性，其中吸烟是引起ISR 的独立危险因素。吸烟可促使冠状动脉痉挛及内皮损伤，从而导致血管内皮功能不全，激活炎症反应，增强血小板的黏附能力，促进ISR 的发生。Chen 等[8]研究显示，吸烟可明显增加ISR 的发生率。

3.1.3 代谢因素 大量的研究显示，存在血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病、高尿酸血症、低胆红素血症、BMI 超标等均可导致ISR 的发生，其中糖尿病是引起ISR 的独立危险因素。糖尿病致ISR 的机制可能与胰岛素抵抗导致血管内皮功能不全，促进平滑肌细胞和炎症细胞的增殖，造成冠状动脉内膜增生有关[9]。

3.1.4 原发性高血压因素 合并有高血压的患者在接受PCI 后若其血压未能得到有效控制，长时间的高血压状态可导致其冠状动脉内皮损伤进一步加重，收缩压每升高10 mmHg，其ISR 的发生风险可提升约20%[10]。

3.1.5 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）因素 有研究报道，OSAHS 患者较无OSAHS 患者ISR 的发生率明显增高[11]。其机制可能是：反复低氧血症可引起血管内皮功能失调、血管平滑肌细胞增殖、血小板聚集性增高。此外，低氧血症还可造成炎性细胞因子（如白细胞介素-6、C 反应蛋白）的水平升高，加重机体的炎症反应，导致辅助性T 细胞1（Th1）/Th2 型炎症介质失衡。OSAHS 患者血浆内皮素、儿茶酚胺的含量亦可明显升高，促使其血管收缩。这些因素均可增加ISR 的发生风险。

3.1.6 遗传因素 种族及基因差异也是导致ISR 发生的原因之一。患者携带有CYP2C19 基因型、白细胞介素-1 受体拮抗剂等位基因、血小板糖蛋白基因型等是导致其在支架植入术后发生ISR 的危险因素[12]。

3.1.7 生物因素 目前临床上常用的DES 中含有的药物主要是西罗莫司及其衍生物、紫杉醇。此类药物可通过抑制冠状动脉内皮的增生来预防ISR的发生。研究显示，基因突变可能影响机体对这些药物的敏感性，导致机体对此类药物产生抵抗[13]。另外，DES 是由支架平台、药物及药物载体三部分组成，患者对DES 的任一组成部分过敏也会导致其发生ISR。

3.2 冠状动脉病变相关因素

ISR 的发生与病变血管的病变类型、部位、长度、直径、心肌桥、钙化等均有关。研究指出，冠状动脉前降支病变患者ISR 的发生率高于冠状动脉其他部位病变患者[14]。此外，冠状动脉病变部位越长、管腔直径越小、钙化越严重，则ISR的发生率越高。

3.3 手术相关因素

ISR 的发生还与植入支架的大小（支架直径＜3 mm）、长度（支架长度＞5 mm）、是否重叠、支架是否膨胀不良或贴壁不良、支架是否断裂、球囊扩张是否超出支架范围、球囊扩张压力的大小、是否采用IVUS 或光学相干断层成像（OCT）技术指导支架植入等有关[15]。

4 ISR 的防治策略

4.1 一般治疗

ISR 的一般治疗包括控制危险因素及药物治疗。控制危险因素包括改善血糖、血压、血脂、血尿酸的水平、戒烟、控制体重、纠正不良的生活习惯等。在药物治疗方面，术后应指导患者规律服用冠心病二级预防药物，避免私自停药、换药，并定期复查各项指标，以便及时调整药物剂量。同时，还应加强对患者进行健康教育，以提高其对用药的依从性。

4.2 球囊成形术

球囊成形术包括普通球囊成形术和切割球囊成形术。普通球囊成形术是临床上最早治疗ISR的方法。普通球囊成形术对ISR 有一定的疗效，但术后患者冠状动脉的再狭窄率较高。进行普通球囊成形术可对冠状动脉内膜造成牵拉和撕裂，引起冠状动脉局部增生及弹性回缩，进而可导致冠状动脉再狭窄。切割球囊与普通球囊的区别在于，切割球囊有3 ～4 个刀片沿纵轴装载在球囊表面，扩张冠状动脉时刀片会沿着血管纵轴方向呈辐射状切开3 ～4 个切口，依次切开血管内膜、斑块纤维帽、弹力纤维和平滑肌，可显著减轻血管内膜的不规则撕裂及炎症反应。大量的研究显示，与对ISR 患者进行普通球囊成形术相比，对其实施切割球囊成形术后其ISR 的发生率更低[16-17]。

4.3 DES 植入术

DES 植入术是现阶段临床上治疗ISR 的手段之一。但有研究显示，ISR 患者在接受DES 植入术后其再次发生ISR 的几率可达到20%[18]。虽然患者在接受DES 植入术后其ISR 的发生率较高，但对于存在药物抵抗、支架断裂、狭窄出现在支架边缘等情况的患者，仍可考虑为其再次植入不同药物涂层的DES 来降低其ISR 的发生率。

4.4 药物洗脱球囊成形术

药物洗脱球囊成形术是目前临床上治疗ISR的一种新方法。ISR 的发生主要与冠状动脉内膜增生有关。药物洗脱球囊的表面涂有抗增殖药物（多为脂溶性紫杉醇），可作用于局部血管壁，其在较短的时间可被血管壁吸收，从而可起到抑制血管炎症反应及血管平滑肌增生的作用。

4.5 生物可降解支架（bioresorbablescaffold，BRS）植入术

采用BRS 植入术治疗ISR 是目前临床上的一个热门话题。理想的BRS 是在植入的早期能为冠状动脉提供足够的支撑力，在植入后不引起血管内膜炎症或增生，支架的降解速率与植入部位血管的自身修复及重构所需的时间相匹配，且降解产物对人体无害[19]。若BRS 植入术能够成熟、广泛地应用于临床，对于ISR 患者来说将是一个不错的治疗选择。

4.6 血管腔内放疗及激光消融术

血管腔内放疗是通过放射线辐射来抑制血管内皮及平滑肌增殖的一种治疗手段。但进行血管腔内放疗操作复杂，放射性物质处理困难，很多医院都没有这种设备，故目前临床上很少采用这种方法治疗ISR。准分子激光冠状动脉斑块消融术（ELCA）是通过发射准分子激光对堵塞支架管腔的斑块及血管内皮组织进行切削的一种技术。其优势在于准分子激光与生物组织作用时会发生光化学反应，断裂分子之间的结合键，将组织直接分离成挥发性的碎片而消散无踪，对周围组织无影响，因此可大大减轻血管内皮的再次损伤和炎症反应，降低ISR 的发生率[20]。ELCA 可消融冠状动脉内膜增生处的纤维组织，也可使扩张不良的支架进一步扩张。但由于激光消融仪器价格昂贵，仅在一些较大的心血管研究中心有此设备，因此目前其在临床上使用较少，其有效性和安全性仍需大量的临床对照试验来佐证。

4.7 冠状动脉旁路移植术

冠状动脉旁路移植术是临床上治疗ISR 的一种选择，尤其是对于多个血管或重要血管发生ISR 的患者，或冠状动脉弥漫性狭窄的患者，或不能耐受长时间双联抗血小板治疗的患者，可考虑对其实施冠状动脉旁路移植术。

4.8 其他治疗手段

一些文献报道了采用冠状动脉内膜旋磨术、基因疗法等治疗ISR。但这些方法尚需通过大量的对照研究来进一步证实其疗效。

5 小结

总之，目前临床上治疗PCI 后ISR 的方法较多，不同的治疗方法均有其各自的优缺点。ISR的发生机制也存在多样性，建议临床上可借助腔内影像学技术进一步明确ISR 的发生机制，并以此为依据对患者进行个体化治疗，以最大限度地提高其疗效，改善其预后。